Studiul IMPACT. Dna. Elizabeth Bancroft Telefon: +44 (0) Fax: +44 (0)
|
|
- Denis Burke
- 6 years ago
- Views:
Transcription
1 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ Identificarea persoanelor cu predispoziţie genetică la cancer de prostată: Screening ţintit al purtătorilor mutaţiei BRCA1/2 şi al subiecţilor din grupul de control Studiul IMPACT Coordonatori studiu: Dna. Elizabeth Bancroft Telefon: +44 (0) Fax: +44 (0) Dr Anita Mitra Telefon: +44 (0) Fax: +44 (0) Contact: Telefon: Fax: +44 (0) Pentru detalii privind cercetările asupra studiului IMPACT, contactaţi-o pe asistenta Elizabeth Bancroft Versiunea 11, 17/2/2007 Drept de autor ICR din 113
2 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ ADRESE DE CONTACT COMITETUL DE ORGANIZARE Cercetător şef Dr Rosalind Eeles MA; PhD; FRCR; FRCP Reader in Clinical Cancer Genetics and Honorary Consultant in Cancer Genetics and Clinical Oncology Cancer Genetics Unit Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust 15 Cotswold Road Sutton, Surrey, SM2 5NG, UK Coordonator studiu şi membru în echipa de cercetare clinică Dr Anita Mitra MBBS; BSc; MRCP; FRCR Clinical Research Fellow in Cancer Genetics Cancer Genetics Unit Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton Surrey, SM2 5PT, UK Tel: +44 (0) Tel: +44 (0) Fax: + 44 (0) Fax: + 44 (0) Rosalind.Eeles@icr.ac.uk Coordonator studiu şi asistentă cercetare Miss Elizabeth Bancroft BSc; RGN; MMedSci Cancer Genetics Unit Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton, Surrey, SM2 5PT, UK Anita.Mitra@icr.ac.uk Statistician Professor Doug Easton MA; PhD Director, CRC Genetic Epidemiology Unit Strangeways Research Laboratories Worts Causeway Cambridge, CB1 8RN, UK Tel: +44 (0) Tel: +44 (0) Fax: + 44 (0) Fax: +44 (0) elizabeth.bancroft@rmh.nhs.uk Alţi cercetători Mrs Audrey Ardern-Jones, RGN; MSc; Genetics Cert Clinical Nurse Specialist and Genetic Counsellor Royal Marsden NHS Foundation Trust Downs Road Sutton Surrey, SM2 5PT, UK douglas.easton@srl.cam.ac.uk Prof Dr Chris Bangma & Professor Fritz H Schröder, MD; PhD Department of Urology Erasmus University Medical Center Rotterdam, DR3000 THE NETHERLANDS Tel: +44 (0) Tel: Fax: +44 (0) Fax: audrey.ardern-jones@rmh.nhs.uk e.vandenberg@erasmusmc.nl Professor David Dearnaley, MA; MD; FRCR; FRCP Professor Diana Eccles, MD; MRCP Head of Urology Unit Consultant in Clinical Genetics Royal Marsden NHS Trust Wessex Clinical Genetics Service Downs Road The Princess Anne Hospital Sutton Coxford Road Surrey, SM2 5PT, UK Southampton, SO16 5YA, UK Tel: +44 (0) Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) Fax: +44 (0) din 113
3 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ Profesor Gareth Evans, MD; MRCP Dr Alison Falconer MRCP; FRCR Consultant Clinical Geneticist Consultant in Clinical Oncology Regional Genetics Service Charing Cross Hospital St Mary s Hospital Fulham Palace Road Hathersage Road London, UK Manchester M13 0JH UK Tel: +44 (0) Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) Gareth.Evans@cmmc.nhs.uk afalconer@hhnt.nhs.uk Professor Christopher Foster, PhD; DSc; FRCPath Professor Henrik Grönberg MD Professor of Cellular and Molecular Pathology Department of Radiosciences/Oncology Department of Pathology, Duncan Building University Hospital Royal Liverpool University Hospital S Daulby Street Umea, SWEDEN Liverpool L69 3GA, UK Tel: +44 (0) Tel: Fax: + 44 (0) Fax: csfoster@liv.ac.uk henrik.gronberg@oc.umu.se Professor Freddie Hamdy, MD; FRCSEd (Urol) Dr Óskar Þór Jóhannsson Professor of Urology Department of Clinical Oncology, Lanspitali K Floor, Royal Hallamshire Hospital University Hospital of Iceland Glossop Road v/hringbraut Sheffield, S10 2JF, UK IS101 Reykjavik ICELAND Tel: +44 (0) Tel: / Fax: +44 (0) Fax: f.c.hamdy@sheffield.ac.uk oskarjoh@landspitali.is Dr Vincent Khoo Dr Zsofia Kote-Jarai Consultant Clinical Oncologist Staff Scientist Royal Marsden NHS Foundation Trust Cancer Genetics Unit Fulham Road Institute of Cancer Research/Royal Marsden NHS Trust London 15 Cotswold Road SW3 6JJ, UK Sutton, Surrey, SM2 5NG, UK Tel: +44 (0) Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) Fax: +44 (0) vincent.khoo@rmh.nhs.uk zsofia.kote-jarai@icr.ac.uk Professor Hans Lilja, MD; PhD Professor Jan Lubinski Attending Research Clinical Chemist International Hereditary Cancer Centre Depts of Clinical Laboratories, Urology and Medicine Pomeranian Medical University Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ul. Polabska 4 3 din 113
4 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ 1275 York Avenue Szczecin New York, NY10021, USA POLAND Tel: Tel: Fax: Fax: Dr Jane Melia, PhD Ms Clare Moynihan, MSc Team Leader in Epidemiology Institute of Cancer Research Cancer Screening Evaluation Unit Royal Marsden Hospital NHS Trust Brookes Lawley Building, Institute of Cancer Research Downs Road 15 Cotswold Road Sutton Sutton, Surrey, SM2 5NG, UK Surrey, SM2 5PT, UK Tel:+44 (0) Tel: +44 (0) Fax: 44 (0) Fax: Dr Gad Rennert, MD; PhD Dr Susan Peock Dept of Community Medicine and Epidemiology EMBRACE Study Co-ordinator CHS National Cancer Control Center Cancer Research UK Genetic Epidemiology Unit Carmel Medical Center Strangeways Research Laboratories 7 Michal Street Worts Causeway Haifa 34362, ISRAEL Cambridge, CB1 8RN, UK Tel: Tel: +44 (0) Fax: Fax: +44 (0) rennert@techunix.technion.ac.il Susan.Peock@srl.cam.ac.uk Dr Mohnish Suri Dr Paul Sibley Consultant Clinical Geneticist EURO/DPC Clinical Genetics Service Glyn Rhonwy Nottingham City Hospital Llanberis Nottingham, NG5 1PB, UK Caernarfon Gwynedd, LL55 4EL, UK Tel: +44 (0) Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) Fax: +44 (0) mohnishsuri@hotmail.com paul.sibley@dpconline.com Dr Penny Wilson Mr A.M 4 Hawarden Road Patient Representative Altrincham Royal Marsden Hospital Cheshire WA14 1NG UK Tel: +44 (0) Fax: +44 (0) penny.wilson@tinyworld.co.uk ** Dr Reza Sharifi a fost membru al Comitetului de organizare până la data de 15 septembrie din 113
5 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ LISTA COLABORATORILOR PARTENERI PRINCIPALI Organizaţie Ţara Cercetator principal Domenii de cercetare 1 Institutul de cercetări pentru cancer Marea Britanie Dr R Eeles Genetica cancerului 2 Consortiul ACTANE UE Dr Eeles/Bishop/Easton Genetica cancerului de (Anglo/Canadian/Texan/Australia Componente prostată şi urologie n/norvegian/ue) BIOMED 3 IBCCS (International Breast Cancer Cohorte Study) studiul purtătorilor mutatiilor genei BRCA 4 Centrul Sanger Marea Britanie 5 South of England Prostate Cancer Marea Collaborative Britanie În întreaga UE Dr D Goldgar Epidemiologie genetică BRCA1/2 Prof M Stratton Prof C Cooper/Prof C Foster/Dr D Dearnaley Proiectul Cancer Genome Coordonează colaborarea privind cancerul de prostată (echivalentul englezesc al SPORE) COLABORATORI AUSTRALIA Dr Gillian Mitchell/Dr Mary-Anne Young Peter MacCallum Cancer Institute Locked Bag 1 A'Beckett Street Victoria 8006 AUSTRALIA Dr Georgia Chenevix-Trench NHMRC Principal Research Fellow The Queensland Institute of Medical Research Post Office Royal Brisbane Hospital Herston QLD4029 AUSTRALIA Dr Geoffrey Lindeman VBCRC Breast Cancer Laboratory The Walter & Eliza Hall Institute of Medical Research Medical Oncologist and Head, Royal Melbourne Hospital Familial Cancer Centre 1G Royal Parade Parkville VIC 3050 AUSTRALIA Dr Graeme Suthers/Ms Meryl Altree Familial Cancer Unit SA Clinical Genetics Service Women's and Children's Hospital North Adelaide SA 5006 AUSTRALIA Dr Alan Stapleton/Dr Louise Taylor Department of Urology Repatriation General Hospital Daws Road Daw Park 5041 Adelaide AUSTRALIA AUSTRIA Profesor Georg Bartsch Head of Urology University Hospital of Innsbruck, FKK building Anichstrasse 35 A 6020, Innsbruck AUSTRIA Profesor Teresa Wagner/Dna. Christine Furhauser/Dr Verena Korn Department of Senology Department of Obstetrics and Gynecology Universitat fur Frauenheilkunde Waehringer Guertel A-1090 Wien AUSTRIA CIPRU Dr Kyriakos Kyriakou Biochemist/Cell Biologist Head, Dept of EM/Molecular Pathology The Cyprus Institute of Neurology & Genetics PO Box Nicosia, 1683 CYPRUS 5 din 113
6 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ DANEMARCA Dr Anne-Marie Gerdes Clinical Genetics Department KKA Odense University Hospital DK-5000 Odense DENMARK FRANŢA Profesor Laurent Boccon-Gibod Clinique Urologique Hopital Bichat CHU Bichat 46, rue Henri-Huchard F Paris FRANCE Dr Catherine Nogues/Dr Nadine Andrieu/Dr Taraneh Shojaei Centrul Rene Huguenin 35 rue Dailly Saint-Cloud FRANCE GERMANIA Dr Jenny Chang-Claude Division of Epidemiology German Cancer Research Center Im Neuenheimer Feld 280 D Heidelberg 1 GERMANY Prof. Dr. Rita Schmutzler/Dr Kerstin Luedtke-Heckenkamp Stiftungsprofessorin der Deutschen Krebshilfe Abt. Molekulare Gynäko-Onkologie Universitäts-Frauenklinik zu Köln Kerpener Str Köln GERMANY GREECE Dr Drakoulis Yannoukakos/Dr Theodore Anagnostopoulos Head, Molecular Diagnostics Lab IRRP, National Centre for Scientific Research "Demokritos" Aghia Paraskevi Attikis Athens GREECE UNGARIA Prof E Olah/Dr Janos Papp Department of Molecular Genetics National Institute of Oncology H-1525 Budapest Rath Gyorgy u. 7. HUNGARY ISLANDA Profesor Jorunn Eyfjord Head of Molecular Genetics Molecular and Cell Biology Research Lab Icelandic Cancer Society Skogarhlid 8 PO Box 5420 IS-125 Reykjavik ICELAND INDIA Dr T Rajkumar Scientific Director/Prof and Head of Molecular Oncology Cancer Institute (WIA) Adyar Chennai INDIA ISRAEL Dr Asher Salmon Sharett Institute of Oncology Hadassah University Medical Center Ein-Kerem Jerusalem ISRAEL ITALIA Dr Maria Caligo/Profesor Generoso Bevilacqua Section of Genetic Oncology Institute of Pathology University of Pisa Via Roma, Pisa ITALY Dr P Radice/Dr N Nicolai/Riccardo Valdagni Division of Experimental Oncology A Instituto Nazionale Tunori Via Venezian 1 I Milano ITALY LETONIA Prof Janis Gardovskis/Dr Arvids Irmejs/Dr Andris Abele Director/Lead Scientist Hereditary cancer Institute Riga Stradins University Dzirciema str. 16 LV 1007 Riga LATVIA MONGOLIA Dr M.Nansalmaa Mongolian Development Institute Ulaanbaatar Post Office 20A P.O.Box 8 MONGOLIA 6 din 113
7 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ NORVEGIA Dr Lovise Maehle/Dr Wolfgang Lilleby/Dr Ketil Heimdahl/Dr Pal Moller Department of Cancer Gentics/Deparrtment of Oncology Norwegian Radium Hospital N-0310 Oslo NORWAY PORTUGALIA Profesor Fernando Regateiro/Prof C De Silva Servico de Genetica Medica Faculdade de Medicina Universidade de Coimbra Coimbra PORTUGAL RUSIA Dr Ludmila Lyubchenko Clinical Genetics Laboratory & Out-Patient Dept N.N Blokin Cancer Research Centre Russian Academy of Medical Sciences Kashirskoe sh. 24 Moscova RUSSIAN FEDERATION SPANIA Prof J Benitez/Dr Ana Osorio Dpto Genetica Humana Centro Nacional Investigaciones Oncologicas c) Melchor Fernandez Almagro 3 Madrid SPAIN Dr Pedro Perez Segura/Dr Trinidad Caldes Molecular Oncology Laboratory Hospital Clinico San Carlos Martin Lagos s/n Madrid SPAIN Dr Ignacio Blanco/Dr Merce Peris Genetic Counselling Unit Catalonian Institute of Oncology Av Gran Via s/n Km L'Hospitalet Barcelona SPAIN SUEDIA Profesor Hakan Olsson/Dr Niklas Loman Department of Oncology Lund University Hospital The Jubileum Institute S Lund SWEDEN Profesor Ola Bratt Consultant Urological Surgeon Dept of Urology University Hospital of Lund SE Lund SWEDEN Dr Brita Arver Dept of Clincal Genetics Karolinska Institute S Stockholm SWEDEN OLANDA Dr C.J. van Asperen Centre of Human and Clinical Genetics Department of Clinical Genetics Leiden University Medical Centre K5-R PO Box RC Leiden THE NETHERLANDS Profesor Bart Kiemeny/Dr Hans Vasen University Medical Centre Nijmegen Depts of Epidemiology and Urology PO Box HB Nijmegen Geert Grooteplein 21 THE NETHERLANDS Dr Matti Rookus/Dr Fernando van Leeuwen/Dr Richard Brohet The Netherlands Cancer Institute Department of Epidemiology Plesmanlaan 121 NL-1066 CX Amsterdam THE NETHERLANDS TURCIA Prof G Luleci/Dr Esra Manguolu Akdeniz University Faculty of Medicine Depts Medical Biology and Genetics Antalya TURKEY Ugur Ozbek, MD., PhD. Professor, Genetics Department Institute for Experimental Medical Research (DETAE) Istanbul University Istanbul TURKEY MAREA BRITANIE Dr Carole Brewer Clinical Genetics Department Royal Devon & Exeter Hospital Gladstone Road Exeter EX1 2ED 7 din 113
8 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ Profesor Cyril Chapman/Dr Trevor Cole Consultant in Clinical Genetics Birmingham Women s Hospital Metchley Park Road Edgbaston Birmingham B12 2TG Dr Jackie Cook Consultant in Clinical Genetics Sheffield Children s Hospital Western Bank Sheffield S10 2TH Mrs Margaret Cook Cancer Research UK Genetic Epidemiology Unit Strangeways Research Laboratory Worts Causeway Cambridge CB1 8RN Profesor Colin Cooper Molecular Carcinogenesis MUCRC building, Institute of Cancer Research 15 Cotswold Road Sutton Surrey SM2 5PT Dr Rosemarie Davidson Consultant in Clinical Genetics Yorkhill Hospitals Glasgow G3 8SJ Dr Alan Donaldson Consultant Clinical Geneticist St Michael s Hopital Southwell Street Bristol BS2 8ES Dr Huw Dorkins/Dna. Carole Cummings Kennedy Galton Centre Northwick Park Hospital Watford Road Harrow, Middlesex HA1 3UJ Dr Fiona Douglas Consultant Clinical Geneticist Institute of Human Genetics Central Parkway Newcastle NE1 3BZ Profesor Cyril Fisher Consultant in Histopathology Royal Marsden NHS Foundation Trust Fulham Road London SW3 6JJ UK Professor Neva Haites/Dr Helen Gregory Professor in Medical Genetics/Staff Grade Medical Genetics University of Aberdeen Forester Hill Aberdeen AB25 2ZD Professor Shirley Hodgson Consultant Clinical Geneticist St George s Hospital Blackshaw Road Tooting London SW17 0QT Dr Louise Izatt Lead Consultant in Cancer Genetics Guy s Hospital St Thomas Street London SE1 9RT Dr James Mackay/Dr Mark Tischkowitz NE Thames Regional Genetics Service Institute of Child Health Guildford Street London WC1N 1EH Dr Joan Paterson/Dr Virginia Clowes Consultant Clinical Geneticist/SpR in Clinical Genetics Box 13 Addenbrookes NHS Trust Cambridge CB2 2QQ Dr Lucy Side Consultant in Clinical Genetics Churchill Hospital Headington Oxford OX3 7LJ Profesor Mike Stratton Sangar Centre The Wellcome Trust Sangar Institute Wellcome Trust Genome Campus Hixton Cambridge CB10 1SA SUA Dr David Goldgar University of Utah Genetic Epidemiology 391 Chipeta Way, Suite D Salt Lake City Utah USA 8 din 113
9 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ CUPRINS: 1. INTRODUCERE SCOPURI SI OBIECTIVE 2.1. Scopuri Obiective Obiective principale Obiective secundare Studii asociate CRITERII DE SELECTARE A SUBIECŢILOR Criterii de includere Criterii de excludere PREZENTAREA STUDIULUI 4.1. Inregistrarea Algoritmul de intrare in studiu REGIMURILE TERAPEUTICE, TOXICITATEA PROBABILĂ, MODIFICĂRI ALE DOZEI EVALUAREA CLINICĂ, TESTE DE LABORATOR ŞI SUPRAVEGHEREA PACIENTILOR La intrarea in studiu La evaluarea anuală Daca PSA e crescut In cazul diagnosticului de cancer de prostată Sumar diagramatic al intrării in studiu Potenţiale evenimente adverse Ieşirea din studiu CRITERII DE EVALUARE CONSIDERAŢII STATISTICE Modelul statistic aplicat-tipul de studiu Mărimea grupurilor Randomizări si stratificări COMITETUL DE MONITORIZARE A DATELOR EVALUAREA CALITĂŢII VIEŢII EVALUARE ECONOMICĂ TRANSFER DE TEHNOLOGII PROCEDURA DE AUTORIZARE A CERCETĂTORILOR METODOLOGIA COLECTĂRII DATELOR Formulare de raportare legate de caz şi programul de finalizare Flux de date RAPORTAREA UNOR POSIBILE EVENIMENTE ADVERSE Definiţii Procedura de raportare A unor evenimente minore 27 9 din 113
10 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ A unor evenimente majore CONTROLUL CALITĂŢII Controlul consistenţei datelor Revizuirea externă a histologiei Alte proceduri de revizuire centrală CONSIDERAŢII ETICE Protejarea subiectului Identificarea subiectului Consimţământ informat RESPONSABILITĂŢI ADMINISTRATIVE Coordonatorul studiului Grupul de cooperare SPONSORIZAREA ŞI FINANŢAREA STUDIULUI ASIGURAREA STUDIULUI POLITICA DE PUBLICARE...30 ANEXA A: Declaraţia de la Helsinki a Asociaţiei medicale mondiale...32 ANEXA B: Scala WHO pentru gradul de capacitate...35 ANEXA C: Fişa pacientului...36 ANEXA D: Document consimţământ informat...45 ANEXA E: Chestionar privind istoricul medical...47 ANEXA F: Chestionar privind istoricul familial...53 ANEXA G: Indicaţii pentru colectarea probelor...59 ANEXA H: Procesarea şi raportarea biopsiilor prostatice...64 ANEXA J: Stadiile TNM ale cancerului de prostată...72 ANEXA K: Chestionarul privind tratamentul şi managementul pacienţilor...74 ANEXA L: Formular de întrerupere/finalizare...89 ANEXA M: Formularul de raportare a evenimentelor adverse...90 ANEXA N: Scrisoarea MG...92 ANEXA O: Fişa de date...93 ANEXA P: Contract de cercetare privind responsabilităţile ANEXA Q: Acord de transfer de materiale ANEXA R: Protocolul Operatorului procedurii de biopsie din 113
11 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ 1. INTRODUCERE Introducere Cancerul de prostată este o problemă semnificativă de sănătate publică. În Uniunea Europeană, aproximativ de bărbaţi sunt diagnosticaţi anual cu cancer de prostată. Există de cazuri pe an în Anglia şi Ţara Galilor şi de decese. Este în prezent diagnosticul de cancer necutanat cel mai comun la bărbaţii din Marea Britanie. Riscul de a fi diagnosticat cu cancer de prostată pe durata vieţii este de 1 la 13 (Everyman campaign, 2003; Thompson et al 2004, Cancer Research UK, 2006, The Office of National Statistics (1999)). S-au propus mai multe cauze care ar putea contribui la dezvoltarea cancerului de prostată. Deşi nu s-a stabilit încă o anumită genă, există dovezi puternice cum că factorii genetici sunt importanţi şi manifestă o agregare familială semnificativă la anumiţi bărbaţi, mai ales în cazul celor afectaţi la o vârstă tânără( Woolf et al, 1960; Steinberg et al, 2000; Singh, 2000; Edwards et al, 2003). O analiză a segregării realizată de Carter et al în 1992, şi mai târziu de Paiss, a sugerat că o genă mutantă cu transmitere autosomal dominantă ar putea fi explicaţia pentru cei aproximativ 43% dintre pacienţii cu cancer de prostată diagnosticaţi înainte de vârsta de 55 de ani şi 9% din cazurile diagnosticate până la vârsta de 85 de ani (Simard et al, 2003; Paiss et al, 2002). Riscul relativ (RR) de cancer de prostată creşte dramatic cu cât vârsta pacientului este mai mică, în cazul în care mai mulţi barbaţi din arborele genealogic al probandului sunt afectaţi, cu o descreştere a vârstei medii de debut şi o dată cu combinarea acestor factori. Această creştere este prea mare pentru a putea fi explicată numai prin factori negenetici, cum ar fi mediul. Trei analize de segregare (analize pentru determinarea modelului genetic) au sugerat prezenţa a cel puţin o genă cu risc ridicat cu frecvenţă între 0,3 şi 1,0%. Aceasta conferă un risc pe toată durata vieţii pentru dezvoltarea cancerului de prostată în proporţie de 63 88%. Două studii-cohortă (Goldgar et al, 1994; Gronberg et al, 1997) au estimat riscul relativ al cancerului de prostată la rudele de gradul întâi ca fiind de 2.2. Meta-analiza literaturii actuale privind riscul apariţiei cancerului de prostată la bărbaţii cu istoric pozitiv în familie indică un risc relativ crescut de şi respectiv 2.9 ori, dacă ruda afectată era de gradul doi, respectiv de gradul întâi, tată sau frate (Bruner et al, 2003). Mai multe gene-candidat au fost raportate a predispune la dezvoltarea cancerului de prostată, dar dovada analizei de înlanţuire şi a studiilor de grup este discutabilă. Există o asociere recunoscută între cancerul de sân şi cancerul de prostată în familii (Anderson et al, 1992; Tulinius et al, 1992; Thiessen et al, 1974). Rudele bărbaţi din cadrul familiilor cu cancer de sân in Islanda sunt de 2 3 ori mai predispuse la dezvoltarea cancerului de prostată (Sigurdsson et al, 1997). Genele de predispoziţie la cancerul de sân, Breast Cancer 1 si Breast Cancer 2( BRCA1 si BRCA2), au fost raportate ca fiind un factor ce creşte la bărbaţii purtători riscul de a dezvolta cancer de prostată de 3 ori, respectiv de 7 ori ( Ford et al, 1994; BCLC, 1999). Rezultatele Breast Cancer Linkage Consortium (BCLC) au arătat un risc relativ de 4,65 (95% CI 3,48 6,22) de cancer de prostată la purtătorii bărbaţi ai mutaţiei BRCA2 (risc relativ de 7,33 înainte de vârsta de 65 ani) şi 1,07 (0,75 1,54) purtătorii bărbaţi ai mutaţiei BRCA1 (cu risc relativ de 1,82 pentru bărbaţii sub vârsta de 65 de ani) (Thompson et al, 2001; 2002) cu o incidenţă cumulativă estimată de 7,5 33%.la vârsta de 70 ani. Riscul de cancer de prostată la purtătorii bărbaţi ai genelor BRCA1 şi BRCA2 rămâne astfel incert. Studiile recente au sugerat că riscul pentru purtătorii mutaţiei BRCA1 poate fi mai scăzut decât estimările anterioare şi că purtătorii mutaţiei BRCA2 pot avea un risc relativ semnificativ, de 23 de ori mai mare, la vârsta de 60 de ani (Edwards et al, 2003; Eeles et al 1999). Mai mult, mutaţiile BRCA2 ar putea fi nu numai o parte din susceptibilitatea la cancerul de prostată, dar să ducă şi la forme mai agresive. (Sigurdsson et al, 1997, Eeles et al date nepublicate, 2005) Studiile de screening pentru cancerul de prostată pe populaţia generală realizate până în prezent nu au dus la o reducere semnificativă a mortalităţii cauzate de această boală. Aparent, cancerul de prostată poate fi identificat la un stadiu TNM incipient, dar aceasta s-ar putea să nu reprezinte un beneficiu pentru supravieţuire. Aşteptăm rezultatele a trei studii de screening de mari dimensiuni: Studiul European Prospectiv de Screening pentru cancerul de prostată (ERSPC), Studiul ProtecT 11 din 113
12 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ (care caută de asemenea şi opţiuni de tratament) în Marea Britanie şi Studiul pentru cancerul de prostată, cancerul pulmonar, cancerul de colon şi cancerul ovarian (PCLO) în SUA care trebuie să raporteze rezultatele în următorii ani. S-ar putea ca screening ul tintit la populaţia cu risc ridicat să fie cel mai benefic. (Schroder et al, 1997, Donovan et al, 2003, Crawford et al, 2006) Întrucât datele de mai sus sugerează un risc relativ crescut al cancerului de prostată la purtătorii mutatiilor genelor BRCA1 şi BRCA2 şi că acest cancer de prostată familial poate fi mai agresiv la o vârstă mai tânără a apariţiei, screening-ul pentru cancerul de prostată la acest grup de bărbaţi poate fi benefic. Rezultatul ar putea fi găsirea unui tratament al bolii, care ar limita altfel speranţa de viaţă şi evitarea tratării bolii nesemnificative din punct de vedere clinic. Recomandările controversate ale Asociaţiei Americane de Urologie şi Societăţii Urologice Americane de Cancer indică efectuarea screening-ului la toţi bărbaţii peste 45 de ani dacă posedă un istoric familial pozitiv de cancer. (Dall era 2002). Nici un studiu nu a fost efectuat încă pentru a evalua programul de screening ţintit la bărbaţii cu mutaţie genetică depistată. IMPACT este primul studiu controlat care se adresează acestei chestiuni la bărbaţii purtători ai mutaţiilor genelor BRCA1 sau BRCA2. Screening cu ASP Screening-ul pentru cancerul de prostată în populaţia generală se bazează în principal pe măsurarea nivelurilor de ASP în sânge. Totuşi, există o incertitudine considerabilă în privinţa limitei de ASP de la care biopsia prostatică să fie luată în considerare şi dacă aceasta variază o dată cu vârsta, atât în populaţia normală cât şi în subgrupul cu risc ridicat. Câteva studii raportate de screening cu ASP la rudele de prim grad din grupurile cu cancer de prostată arată o proporţie crescută a nivelurilor de ASP mărit în comparaţie cu populaţia nevizată. Aceasta înseamnă o depistare de trei ore mai mare a cancerului de prostată semnificativ din punct de vedere clinic (Mc Whorter et al, 1992; Neuhausen et al, 1997; Matikainen et al, 1999; Valeri et al, 2002). Makinen et al (2002) au efectuat un studiu extins în SUA şi, în mod surprinzător, au descoperit că istoricul pozitiv al unei familii nu s-a corelat cu creşterea substanţială a nivelului de ASP. Au existat studii relativ mici şi deşi majoritatea au sugerat valoarea screening-ului la populaţia cu risc ridicat, situaţia nu este clar rezolvată. Definirea optimă a intervalului normal al ASP nu este clară. În populaţia generală s-a demonstrat că forma manifestă clinic a cancerului de prostată apare la 3-5 ani dupa ce s-au gasit valori ale ASPului cuprinse intre 2.5 si 4.0 ng/ml, in 13-20%, si in 25-30% din cazuri daca ASP-ul are o valoare de peste 4.0 ng/ml.(gann et al, 1995; Karazanashvili et al, 2003). Studiul ERSPC a demonstrat că scăzând indicaţia biopsiei prostatei la o valoare de cut-off a ASP-ului de 3 ng/ml sau mai mare fără un DRE, s-a îmbunătăţit valoarea predictivă pozitivă de la 18,2% la 24,3%. Numărul de biopsii necesar pentru depistarea unui caz de cancer de prostată, s-a schimbat astfel de la 5,4 la 3,4 (Schroder 2001, Gosselaar et al, 2006). Studiul de prevenire a cancerului de prostată (PCPT) a descoperit că 15% dintre bărbaţii cu ASP mai mic de 4 ng/ml şi DRE normal au fost diagnosticaţi cu cancer de prostată cu ajutorul biopsiei. In intervalul de ASP de 3,1 4,0 ng/ml ASP, 52 din 193 de bărbaţi supuşi biopsiei au fost depistaţi cu cancer de prostată (26,9% dintre bărbaţii supuşi biopsiei aflaţi în acest interval) (Thompson et al, 2004). Actualmente, studiile ERSPC şi Protec T folosesc un nivel de ASP pentru biopsie de 3 ng/ml pentru screening-ul populaţiei generale cu un interval de 4 ani. În studiul nostru asupra populaţiei de purtători ai mutatiilor genelor BRCA1 şi 2, dorim să supunem screening-ului bărbaţi în vârstă de ani. Grupul de vârstă mai mică, corelat cu datele privind incidenţa cancerului de prostată în intervalul de 3 4 ng/ml al ASP-ului, ne face să credem că 3 ng/ml de ASP fără DRE (deoarece acesta nu creşte sensibilitatea şi specificitatea) ar fi cea mai adecvată metodă de screening a acestui grup. Rezultatele recente ale studiului ERSPC folosind o limită de 3 ng/ml a ASP fără DRE la bărbaţii din populaţia generală în vârstă de ani au arătat un ASP crescut cu 20% la prima rundă de screening cu o rată de diagnosticare a cancerului de prostată de 5,3%. La a doua rundă, 19% au fost depistaţi cu ASP crescut şi 3% au fost depistaţi cu cancer de prostată. 26 şi 20% dintre bărbaţii cu 12 din 113
13 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ ASP crescut la prima şi, respectiv, la a doua rundă au fost depistaţi cu cancer de prostată la biopsie. (Roobol et al, 2006) Există mai mulţi factori independenţi de cancerul de prostată care pot afecta nivelul de ASP, cum ar fi vârsta, rasa, inflamaţiile prostatice şi hiperplazia benignă a prostatei (HBP). Deşi sensibilitatea ASP este de 72 90%, specificitatea sa nu este mare (Dall era, 2002). Astfel, au fost făcute eforturi de îmbunătăţire a sensibilităţii şi specificităţii determinării ASP seric folosind diferiţi parametri de diagnosticare. Acestea includ ASP corelat cu vârsta, raportul ASP liber faţă de cel total, densitatea ASP şi velocitatea ASP-ului. Cele mai aplicabile componente ale acestora sunt ASP corelat cu vârsta şi raportul ASP liber faţă de cel total. Oesterling et al (2001) au descoperit că ASP-ul creşte o dată cu vârsta. Date ale diferitelor studii au arătat că valoarea de cut-off medie a ASP-ului la bărbaţii în vârstă de ani este de 2,14 ng/ml în comparaţie cu 3,40 ng/ml la bărbaţii în vârstă de ani. Oricum, nu este recomandabilă luarea în calcul a valorilor de cut-off ale ASP-ului corelat cu vârsta la bărbaţii în vârstă de 60 de ani sau mai bătrâni din cauza pericolului de a trece cu vederea un număr semnificativ de cancere de prostată. Astfel, mai recent, conceptul de procentaj al ASP-ului liber a fost investigat pentru a creşte specificitatea determinării ASP-ului seric pentru detectarea cancerului de prostată în stare incipientă. Uzzo et al (2003) au descris rata de depistare a cancerului folosind procentajul de ASP liber la un grup de bărbaţi cu risc ridicat. Acest grup avea un DRE normal, ASP total între 2,0 şi 4,0 ng/ml, şi un ASP liber mai mic de 27% (Catalona et al, 1999; Djavan et al, 1999; Karazanashvili, 2003). Aceste perfecţionări ale screening-ului cu ASP au fost aplicate la screening-ul populaţiei generale, dar nu în mod special la bărbaţii cu risc ridicat cu predispoziţie genetică specifică. Astfel, este important ca aceşti parametrii să fie evaluaţi ca parte integrantă a strategiei de screening pentru studiul IMPACT. Recent, valoarea măsurătorilor serice pentru kalicreina granulară 2 (hk2) a fost explorată în combinaţie cu rata ASP-ului, ca investigaţie de cercetare. DRE şi TransRectal Ultrasound (TRUS) nu adaugă prea mult la sensibilitatea screening-ului, şi nu se folosesc ca instrumente de screening de rutină în populaţia generală. Genele BRCA1/2 Genele BRCA1 şi BRCA2 sunt implicate în repararea ADN-ului şi progresia ciclului celular. Instabilitatea genetică este o caracteristică a celulelor defectuoase BRCA1/2 care conduce la o acumulare a anomaliilor genomice şi post-genomice. Deşi microarrays-urile oferă informaţii privind exprimarea genei, există disparităţi între expresia proteinei şi nivelurile de mrna. Demersul proteomic este promiţător deoarece identifică profilurile expresiei proteinei şi poate oferi date- lipsă în studiile de exprimare, din cauza modificărilor post translaţionale cum ar fi glicozilarea. Există patru tipuri de bază de analizator de masă folosite în proteomică, fiecare cu avantajele şi dezavantajele lor în ceea ce priveşte precizia, sensibilitatea şi rezoluţia. Cele mai simple instrumente sunt cvadripolul şi analizatorii time-of-flight (TOF). Cele mai sofisticate instrumente sunt capcana cu ioni şi analizatorii cu ciclotron ion ai transformării Fourier. Pornind de la datele controversate ale lui Petricoin et al, 2002, care folosea metoda TOF, mai multe studii au oferit date promiţătoare, în special în zona de distingere a cancerului de prostată de bolile benigne de prostată (Petricoin 2002, Cazares 2002, Banez 2003). În prezent, nu s-a ajuns la un consens în privinţa celei mai precise metode de optimizare a sensibilităţii, specificităţii, preciziei şi rezoluţiei. Pe baza probelor de sânge si urină, vom face si studii proteomice. Sperăm să identificăm semnăturile proteice care ar putea identifica bărbaţii cu cancer de prostată şi pe cei predispuşi la dezvoltarea cancerului de prostată. Deşi cancerul de prostată tinde să fie un neoplasm cu creştere lentă care afectează bărbaţii în vârstă, există în mod clar un subgrup de pacienţi cu risc mare de dezvoltare mai devreme a bolii şi poate într-o formă mai agresivă. Acest grup de pacienţi cu risc mare include bărbaţi cu istoric familial pozitiv de cancer de prostată şi diferite caracteristici histologice cum ar fi neoplazia intraepitelială 13 din 113
14 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ prostatică (NIP) la biopsia iniţială. Cancerul de prostată la purtătorii genei BRCA2 afectează bărbaţii mai tineri şi poate fi mai agresiv (Eeles, date nepublicate, 2005). Astfel, tratamentul optim al cancerului de prostată la purtătorii bărbaţi ai mutaţiei BRCA1 şi BRCA2 este necunoscut. În populaţia generală se foloseşte un demers multidisciplinar, iar opţiunile de tratament includ radioterapia (fascicul extern sau brahiterapia), chirurgia, terapia cu hormoni în combinaţie sau independentă şi supravegherea activă. Până în prezent niciun studiu nu a investigat dacă există o strategie optimă de tratament specifică pentru purtătorii genelor BRCA1/2 care dezvoltă cancer de prostată. Mai mult, există o dezbatere continuă privind riscurile şi beneficiile radioterapiei şi mutagenicitatea potenţială a radiaţiei ionizante la bărbaţii care au o deficienţă ereditară în ceea ce priveşte reparaţia ADN-ului. IMPACT Studiul IMPACT (Identificarea persoanelor cu predispoziţie genetică la cancerul de prostată: Screening ţintit al purtătorilor mutaţiilor BRCA1 şi BRCA2 şi al subiecţilor de control) a fost dezvoltat pentru a investiga rolul screening-ului ţintit pentru cancerul de prostată la purtătorii bărbaţi ai mutaţiei genei BRCA1 şi BRCA2. Este o colaborare internaţională care va urmări purtătorii bărbaţi din toată lumea. Acest studiu doreşte să recruteze 500 de bărbaţi identificaţi cu mutaţii BRCA1şi 350 de bărbaţi cu mutaţii BRCA2, neafectaţi de cancerul de prostată, cu vârste cuprinse între ani. Studiile ERSPC şi ProtecT vor pune la dispoziţie grupuri de control. În plus, 850 de bărbaţi cu vârste între ani care au fost testaţi negativ pentru o mutaţie patogenică familială depistată a genei BRCA1/2 vor fi recrutaţi pentru a oferi un grup de control adaptat cu grijă pentru screening-ul ţintit şi analiza bioindicatorilor. Nivelul de ASP va fi măsurat anual atât la purtătorii mutaţiei BRCA1 cât şi la BRCA2, precum şi la cei din grupul de control care au avut un rezultat predictiv negativ pentru genele BRCA1 sau BRCA2. Nivelurile de ASP vor fi măsurate la centrul local şi analizate în cadrul unui laborator central de referinţă pentru a asigura standardizarea şi calitatea analizelor. De vreme ce ASP depinde de vârstă, rezultatele de la purtătorii mutaţiei vor fi comparate cu subiecţii de control potriviţi în funcţie de vârstă din cadrul Studiului european randomizat prospectiv de screening pentru cancerul de prostată (ERSPC) în Europa şi studiul de screening cu ASP ProtecT pentru populaţie în Marea Britanie. Tuturor indivizilor cu ASP >3,0 ng/ml li se va oferi o biopsie prostatică cu zece fragmente de diagnosticare. Indicaţiile pentru revizuirea patologică sunt ataşate. Acele cazuri la care prima biopsie depistează celule atipice sau un grad mare de NIP vor fi din nou supuse unei biopsii, pentru celule atipice imediat şi pentru grad mare de NIP după şase săptămâni (conform protocolului ERSPC). Bărbaţii cu biopsie negativă vor reveni la screening-ul anual şi biopsia nu va fi repetată până când nu va fi demonstrată velocitatea ASP-ului mai mare de 50%. Cazurile cu biopsie negativă vor fi îndrumate către urologul local pentru tratament potrivit politicii locale. Rezultatul tratamentelor diferite la bărbaţii cu BRCA1/2 cu cancer de prostată nu a fost studiat, astfel, pacienţii vor continua tratamentul timp de 5 ani pentru a compara retrospectiv rezultatele tratamentului. Există posibilitatea investigării unor noi gene modificatoare sau a unor noi bioindicatori la această populaţie pentru care se vor colecta probe de sânge, limfocite, ser, plasmă, urină şi ţesut prostatic pentru alte studii folosind demersurile biochimiei, proteomicii, metabolomicii şi microarrays-urilor. 14 din 113
15 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ BIBLIOGRAFIE Anderson DE, Badzioch MD (1992) Breast cancer risks in relatives of male breast cancer patients. J.Natl.Cancer Inst. 84(14): Banez LL et al, (2003) Diagnostic potential of serum proteomic patterns in prostate cancer. J Urol. Aug;170(2 Pt 1):442-6 Breast Cancer Linkage Consortium (1999) Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. J.Natl.Cancer Inst. 91(15): Bruner DW et al (2003) Relative risk of prostate cancer for men with affected relatives: systematic review and metaanalysis. Int J Cancer. 107(5): Cancer Research UK (2006) Carter BS et al (1992) Mendelian Inheritance of Familial Prostate Cancer Proc Natl Acad Sci Apr 15;89(8): Catalona WJ, et al (1999) Use of percentage of free prostate-specific antigen to identify men at high risk of prostate cancer when PSA levels are 2.51 to 4 ng/ml and digital rectal examination is not suspicious for prostate cancer: an alternative model. Urology. 54(2): Cazares LH et al (2002) Normal, benign, preneoplastic, and malignant prostate cells have distinct protein expression profiles resolved by surface enhanced laser desorption/ionization mass spectrometry. Clin Cancer Res. Aug;8(8): Crawford ED (2006) Prostate specific antigen changes as related to the initial prostate specific antigen: data from the prostate, lung, colorectal and ovarian cancer screening trial. J Urol Apr;175(4): ; Dall Era MA, Evans CP (2002) Tumour markers. Prostate Cancer, Chapter 7: Donovan et al (2003) Prostate testing for cancer treatment (ProtecT) feasibility study. Health Technology Assessment; Vol 7 No.14 Djavan B, et al (1999) Impact of chronic dialysis on serum PSA, free PSA, and free/total PSA ratio: is prostate cancer detection compromised in patients receiving long-term dialysis? Urology. 53(6): Edwards SM, et al (2003) Two Percent of Men with Early-Onset Prostate Cancer Harbour Germline Mutations in the BRCA2 Gene. Am J Hum Genet. 72(1): Eeles RA et al (1999). Genetic predisposition to prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Diseases; 2:9-15. Every man, campania (2003): Ford D et al (1994) Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers Cancer risks in BRCA2 mutation carriers. The Breast Cancer Linkage Consortium. Breast Cancer Linkage Consortium. Lancet 343(8899): Gann PH, Hennekens CH, Stampfer MJ (1995) A prospective evaluation of plasma prostate-specific antigen for detection of prostatic cancer. JAMA. 273(4): Goldgar DE et al (1994) Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst. 86(21): Gosselaar C et al (2006) Screening for prostate cancer without digital rectal examination and transrectal ultrasound: Results after four years in the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), Rotterdam. Prostate May 1;66(6): Gronberg H et al (1997) Characteristics of prostate cancer in families potentially linked to the hereditary prostate cancer 1 (HPC1) locus. JAMA. 278 (15): Karazanashvili G, Abrahamsson PA (2003) Prostate specific antigen and human glandular kallikrein 2 in early detection of prostate cancer. J Urol. 169(2): Review. 15 din 113
16 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ Makinen et al (2002) Family history and prostate cancer screening with prostate-specific antigen. J.Clin.Onc 20, Matikainen MP et al (1999) Detection of subclinical cancers by prostate-specific antigen screening in asymptomatic men from high-risk prostate cancer families. Clin.Cancer Res 5(6): McWhorter WP et al (1992) A screening study of prostate cancer in high risk families. J.Urol 148(3): Neuhausen S, Skolnick M, Cannon-Albright L(1997) Familial prostate cancer studies in Utah. Br.J.Uro. 79 Suppl Oesterling JE et al (2001). Serum Prostate-Specific Antigen in a Community-Based Population of Healthy Men. JAMA 270(7): Office for National Statistics (1999) Registrations of cancer diagnosed in , England and Wales. Health Statistics Quarterly 04: p Paiss T et al (2002) Preventing prostate carcinoma in men with familial disposition Urologe. 41(6): Petricoin E et al (2002) Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer Lancet Vol 359(9306): Roobol MJ, Schroder FH, Kranse R; ERSPC, Rotterdam (2006) A comparison of first and repeat (four years later) prostate cancer screening in a randomized cohort of a symptomatic men aged years using a biopsy indication of 3.0 ng/ml (results of ERSPC, Rotterdam). Prostate 66(6): Schroder FH et al (2001) Prostate-specific antigen-based early detection of prostate cancer-validation of screening without rectal examination. Urology 57: 83 90, 2001 Schroder FH, Bangma CH (1997). The European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Br.J.Urol. 79 Suppl 1: Sigurdsson S et al (1997) BRCA2 mutation in Icelandic prostate cancer patients. J Mol Med 75(10): Simard J, Dumont M, Labuda D, Sinnett D, Meloche C, El-Alfy M, Berger L, Lees E, Labrie F, and Tavtigian SV. (2003) Prostate Cancer Susceptibility Genes: Lessons learned and Challenges Posed. Endocr.Relat Cancer 10: , Singh R. (2000) No evidence of linkage to chromosome 1q in 131 prostate cancer families from the ACTANE consortium. Anglo, Canada, Texas, Australia, Norway, EU Biomed. Br.J.Cancer 83(12): Steinberg GD (2000) Family history and the risk of prostate cancer. Prostate 17(4): Thiessen E (1974) Concerning a familial association between breast cancer and both prostatic and uterine malignancies. Cancer (34): Thompson I et al (2004) Prevalence of prostate cancer among men with a PSA level < or =4.0ng per millilitre. NEJM 350(22): Thomspon D et al (2002) Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 94(18): Thompson D, Easton D; Breast Cancer Linkage Consortium (2001) Variation in cancer risks, by mutation position, in BRCA2 mutation carriers. Am J Hum Genet. 68(2): Tulinius H, Egilsson V, Olafsdottir GH, Sigvaldason H. (1992) Risk of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women with breast cancer. BMJ 305(6858): Uzzo RG et al (2003) Free prostate-specific antigen improves prostate cancer detection in a high-risk population of men with a normal total PSA and digital rectal examination. Urology. 61(4): Valeri A, et al (2002) Targeted screening for prostate cancer in high risk families: early onset is a significant risk factor for disease in first degree relatives. J Urol 168(2): Woolf CM (1960) An investigation of the familial aspects of carcinoma of the prostate. Cancer 13: din 113
17 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ 2. SCOPURI ŞI OBIECTIVE 2.1. Scopuri Efectuarea unui studiu internaţional de screening ţintit pentru cancerul de prostată la purtătorii mutaţiilor genelor BRCA1 şi BRCA2 şi la bărbaţii cu rezultat predictiv negativ al BRCA1 sau BRCA2 (subiecţi de control), cu prelevarea si evaluarea probelor biologice ale acestor grupuri. Determinarea incidenţei ASP-ului ridicat şi biopsiei anormale ca rezultat al activităţii de screening la acest grup şi pentru a determina dacă incidenţa ASP-ului ridicat şi patologia sunt diferite faţă de incidenţa bolii depistate cu ajutorul screening ului la subiecţii de control din: i) Grupul de bărbaţi cu vârstă similară (+/ 5 ani) şi care au un test genetic predictiv negativ ii) Două studii de screening populaţional Determinarea sensibilităţii şi specificităţii screening-ului ASP pentru cancerul de prostată la purtătorii mutaţiilor genelor BRCA1/2 si la subiectii de control. Colectarea în mod prospectiv a mostrelor înseriate de ser şi urină pentru evaluarea de noi markeri pentru cancerul de prostată în fază incipientă la purtătorii mutaţiilor genelor BRCA1/2 si la subiectii de control. Obţinerea unei mai bune înţelegeri a patogenezei cancerului de prostată la bărbaţii cu mutaţii BRCA1 sau BRCA2. Aceasta se va realiza cu ajutorul investigaţiilor genomice şi post-genomice (inclusiv microarrays-uri, biochimie, probe biologice funcţionale, proteomice şi metabolomice) Obiective Obiectiv principal Determinarea incidenţei, stadiului şi patologiei cancerului de prostată depistat prin screening la purtătorii mutaţiei BRCA1 şi BRCA2 în comparaţie cu populaţia de control (valoare predictiva negativa pentru o mutaţie familială cunoscută a genei BRCA1/2) Obiective secundare Determinarea nivelurilor de ASP specifice vârstei la purtătorii mutaţiei BRCA1 şi BRCA2 versus subiecţii de control din: i) Grupul de bărbaţi cu vârstă similară (+/ 5 ani) şi care au un rezultat genetic predictiv negativ ii) Două studii de screening populaţional Determinarea unui profil al nivelului de ASP şi a valorii sale predictive pentru dezvoltarea cancerului de prostată la purtătorii mutaţiei BRCA1/2 folosind un tratament de 5 ani în comparaţie cu populaţia de control. Evaluarea sensibilităţii şi specificităţii testării unor noi markeri serici şi urinari ai cancerului de prostată la purtătorii mutaţiei BRCA1/2 Dezvoltarea microarrays-urilor pentru determinarea profilului genetic al cancerelor de prostată care apar la purtătorii mutaţiei BRCA1 şi BRCA2 17 din 113
18 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ Caracterizarea profilelor genomice şi biologice, pe baza probelor prelevate de la purtătorii mutaţiei BRCA1 şi BRCA2 şi modificările legate de cancerul de prostată la aceşti indivizi Studii aferente Studiu psihosocial complementar (PI Dr C Moynihan) 3. CRITERII DE SELECTARE A SUBIECŢILOR 3.1. Criterii de includere Purtători bărbaţi ai unei mutaţii patogenice cunoscute BRCA1 sau BRCA2 Bărbaţi care au fost testaţi negativ pentru o mutaţie patogenică cunoscută BRCA1 şi BRCA2 prezentă în familie Vârsta cuprinsă între ani Starea de capacitate WHO 0 2 (vezi Anexa B) Fără istoric anterior de cancer de prostată Fără biopsie de prostată anterioară pentru ASP ridicat Lipsa unei situaţii psihologice, familiale, sociologice sau geografice care ar putea limita conformarea la protocolul studiului şi programul de tratament. Consimţământ informat scris trebuie obţinut potrivit ICH/EU GCP, şi reglementărilor naţionale/locale înainte de înregistrarea subiectului Criterii de excludere Cancer anterior cu o predicţie terminală de mai puţin de cinci ani Cancer de prostată anterior 4. PREZENTAREA STUDIULUI Acesta este un studiu prospectiv de screening pentru a diagnostica cancerul de prostată la purtătorii mutaţiei BRCA1 şi BRCA2 si pentru a estima incidenţa cancerului de prostată şi sensibilitatea şi specificitatea screening-ului bazat pe ASP la această populaţie. În plus, studiul vizează identificarea markerilor din ser şi/sau urină predictivi pentru riscul de dezvoltare a cancerului de prostată şi pentru caracterizarea existenţei diferenţelor patologice şi prognostice între dezvoltatea cancerului de prostată la purtători versus subiecţii din grupul de control Înregistrarea Populaţia-ţintă este un grup de 850 bărbaţi purtători ai mutaţiei patogenice a genelor BRCA1 sau BRCA2 (500 BRCA1 şi 350 BRCA2). Un grup de control format din 850 de bărbaţi care au fost testaţi negativ pentru o mutaţie patogenică familială cunoscută a genelor BRCA1 sau BRCA2 vor fi de asemenea recrutaţi. Persoanele eligibile vor fi identificate prin colaborarea clinicilor de genetică din întreaga lume. Partenerii din centrele colaboratoare vor obţine consimţământul scris al echipei locale de cercetare pentru a contacta indivizi care îşi exprimă interesul de a participa la acest studiu. Indivizii care îşi exprimă interesul de a participa la acest studiu vor primi o fişă de informaţii pentru pacient (vezi Anexa C). Aceasta explică studiul în termeni nespecializaţi şi oferă detaliile de contact pentru echipa locală de cercetare. Indivizilor li se va cere să completeze o fişă de răspuns, iar cei care îşi exprimă interesul vor fi contactaţi telefonic de echipa locală de cercetare pentru confirmarea eligibilităţii şi pentru stabilirea unei întâlniri preliminare. La această întâlnire, se va solicita consimţământul informat scris (vezi Anexa D) înainte de colectarea probelor pentru cercetare. Participanţii vor putea alege să participe în cadrul centrului local, la un centru colaborator diferit sau 18 din 113
19 Versiunea 11 17/2/06 FINALĂ ca echipa locală de cercetare să îi viziteze la domiciliu. Aceasta va depinde de preferinţa consultanţilor colaboratori şi de comoditatea pacientului. Întâlnirea va dura aproximativ 30 de minute pe parcursul căreia participanţii vor avea posibilitatea de a discuta studiul în detaliu înainte de a-şi da consimţământul scris. Ulterior, li se va preleva o probă de sânge de 50 ml şi vor fi rugaţi să dea o probă de urină. Vor fi de asemenea rugaţi să completeze un chestionar privind istoricul medical şi familial (vezi Anexa E şi F). Nivelul de ASP al tuturor participanţilor va fi măsurat local şi într-un laborator de referinţă. Dacă acesta este >3,0 ng/ml, vor fi rugaţi să facă o biopsie prostatică cu zece fragmente pentru diagnosticare (încă 2 probe vor fi prelevate pentru cercetare). Consimţământul pentru prelevarea celor 2 probe suplimentare va fi dat înainte de începerea procedurii de biopsie. Dacă unul din cele zece fragmente va identifica prezenţa cancerului de prostată, subiectul va primi un tratament recomandat de centrul local. Dacă biopsia este normală, ASP-ul va fi din nou măsurat în decurs de 12 luni. Protocolul pentru procedura de biopsie este detaliat în Anexa G. Dacă neoplazia intraepitelială prostatică are un grad ridicat, sau dacă se obţine o biopsie neconcludentă, se va recomanda repetarea unei biopsii sextante după şase săptămâni. Pe baza datelor obţinute în urma studiilor de screening populaţional efectuate până în prezent, 8 12% dintre bărbaţii din grupa de vârstă luată în de studiu (40 69 ani) vor avea un nivel de ASP mai mare de 3,0 ng/ml, şi 2,5 4,3% vor avea cancer de prostată. Studiul va investiga, de asemenea, distribuţia pe stadii a cazurilor depistate şi rata intervalului de cancer. Obiectivul principal este determinarea incidenţei cancerului de prostată, confirmat în urma biopsiei. Incidenţa va fi analizată prin analiza time-to-event, excluzând subiecţii diagnosticaţi cu cancer de prostată la şase luni de la prima evaluare. Vom recruta 850 de bărbaţi din populaţia ţintă (350 purtători ai mutaţiei BRCA2 şi 500 purtători ai mutaţiei BRCA1) şi intenţionăm să îi urmărim pe o perioadă de cinci ani în cadrul studiului şi încă 5 ani după încheierea studiului. 850 de bărbaţi din populaţia de control vor fi recrutaţi. La iniţierea acestui studiu ne aşteptăm să depistăm in jur de 60 de persoane cu cancer de prostată în fiecare grup, pe baza estimărilor de risc de mai sus, dar riscul relativ crescut al cancerului la populaţia din studiu poate depăşi aceste estimări. În anii care urmează înscrierii în acest studiu, rata anuală a evenimentelor poate fi mai mică de 1%. Vom căuta de asemenea să definim intervalurile specifice vârstei pentru ASP la această populaţie şi să le comparăm cu valorile ERSPC. 19 din 113
Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice
Titlul lucrării propuse pentru participarea la concursul pe tema securității informatice "Îmbunătăţirea proceselor şi activităţilor educaţionale în cadrul programelor de licenţă şi masterat în domeniul
More informationVersionare - GIT ALIN ZAMFIROIU
Versionare - GIT ALIN ZAMFIROIU Controlul versiunilor - necesitate Caracterul colaborativ al proiectelor; Backup pentru codul scris Istoricul modificarilor Terminologie și concepte VCS Version Control
More informationGHID DE TERMENI MEDIA
GHID DE TERMENI MEDIA Definitii si explicatii 1. Target Group si Universe Target Group - grupul demografic care a fost identificat ca fiind grupul cheie de consumatori ai unui brand. Toate activitatile
More information2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N
Pentru a putea vizualiza imaginile unei camere web IP conectată într-un router ZTE H218N sau H298N, este necesară activarea serviciului Dinamic DNS oferit de RCS&RDS, precum și efectuarea unor setări pe
More informationAuditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate
Auditul financiar la IMM-uri: de la limitare la oportunitate 3 noiembrie 2017 Clemente Kiss KPMG in Romania Agenda Ce este un audit la un IMM? Comparatie: audit/revizuire/compilare Diferente: audit/revizuire/compilare
More informationReflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Valerica Baban
Reflexia şi refracţia luminii. Aplicaţii. Sumar 1. Indicele de refracţie al unui mediu 2. Reflexia şi refracţia luminii. Legi. 3. Reflexia totală 4. Oglinda plană 5. Reflexia şi refracţia luminii în natură
More informationCAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente. VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET
CAIETUL DE SARCINI Organizare evenimente VS/2014/0442 Euro network supporting innovation for green jobs GREENET Str. Dem. I. Dobrescu, nr. 2-4, Sector 1, CAIET DE SARCINI Obiectul licitaţiei: Kick off,
More informationSemnale şi sisteme. Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC)
Semnale şi sisteme Facultatea de Electronică şi Telecomunicaţii Departamentul de Comunicaţii (TC) http://shannon.etc.upt.ro/teaching/ssist/ 1 OBIECTIVELE CURSULUI Disciplina îşi propune să familiarizeze
More informationProcesarea Imaginilor
Procesarea Imaginilor Curs 11 Extragerea informańiei 3D prin stereoviziune Principiile Stereoviziunii Pentru observarea lumii reale avem nevoie de informańie 3D Într-o imagine avem doar două dimensiuni
More informationINSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ:
INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: Marketing prin Google CUM VĂ AJUTĂ ACEST CURS? Este un curs util tuturor celor implicați în coordonarea sau dezvoltarea de campanii de marketingși comunicare online.
More informationAspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii
www.pwc.com/ro Aspecte controversate în Procedura Insolvenţei şi posibile soluţii 1 Perioada de observaţie - Vânzarea de stocuri aduse în garanţie, în cursul normal al activității - Tratamentul leasingului
More informationSubiecte Clasa a VI-a
(40 de intrebari) Puteti folosi spatiile goale ca ciorna. Nu este de ajuns sa alegeti raspunsul corect pe brosura de subiecte, ele trebuie completate pe foaia de raspuns in dreptul numarului intrebarii
More informationModalitǎţi de clasificare a datelor cantitative
Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modul de stabilire a claselor determinarea pragurilor minime şi maxime ale fiecǎrei clase - determinǎ modul în care sunt atribuite valorile fiecǎrei clase
More informationCristina ENULESCU * ABSTRACT
Cristina ENULESCU * REZUMAT un interval de doi ani un buletin statistic privind cele mai importante aspecte ale locuirii, în statele perioada 1995-2004, de la 22,68 milioane persoane la 21,67 milioane.
More informationStructura și Organizarea Calculatoarelor. Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin
Structura și Organizarea Calculatoarelor Titular: BĂRBULESCU Lucian-Florentin Chapter 3 ADUNAREA ȘI SCĂDEREA NUMERELOR BINARE CU SEMN CONȚINUT Adunarea FXP în cod direct Sumator FXP în cod direct Scăderea
More informationMetrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 -
Metrici LPR interfatare cu Barix Barionet 50 - Barionet 50 este un lan controller produs de Barix, care poate fi folosit in combinatie cu Metrici LPR, pentru a deschide bariera atunci cand un numar de
More informationVALOAREA REPETĂRII BIOPSIEI PROSTATICE ECHOGHIDATE TRANSRECTAL LA
VALOAREA REPETĂRII BIOPSIEI PROSTATICE ECHOGHIDATE TRANSRECTAL LA BOLNAVII CU HIGH GRADE PIN P Geavlete, T Jora, D Georgescu Clinica de Urologie, Spitalul Clinic de Urgenţă Sfântul Ioan Bucureşti Corespondenţă:
More informationPACHETE DE PROMOVARE
PACHETE DE PROMOVARE Școala de Vară Neurodiab are drept scop creșterea informării despre neuropatie diabetică și picior diabetic în rândul tinerilor medici care sunt direct implicați în îngrijirea și tratamentul
More informationMods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip
Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip 26/07/2015 Download mods euro truck simulator 2 harta Harta Romaniei pentru Euro Truck Simulator
More informationMecanismul de decontare a cererilor de plata
Mecanismul de decontare a cererilor de plata Autoritatea de Management pentru Programul Operaţional Sectorial Creşterea Competitivităţii Economice (POS CCE) Ministerul Fondurilor Europene - Iunie - iulie
More informationMS POWER POINT. s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila
MS POWER POINT s.l.dr.ing.ciprian-bogdan Chirila chirila@cs.upt.ro http://www.cs.upt.ro/~chirila Pornire PowerPoint Pentru accesarea programului PowerPoint se parcurg următorii paşi: Clic pe butonul de
More informationARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962)
ARBORI AVL (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) Georgy Maximovich Adelson-Velsky (Russian: Гео ргий Макси мович Адельсо н- Ве льский; name is sometimes transliterated as Georgii Adelson-Velskii)
More informationEvoluția pieței de capital din România. 09 iunie 2018
Evoluția pieței de capital din România 09 iunie 2018 Realizări recente Realizări recente IPO-uri realizate în 2017 și 2018 IPO în valoare de EUR 312.2 mn IPO pe Piața Principală, derulat în perioada 24
More informationPROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ
PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ OUTILINE Studiul caz-martor Studiul caz-martor de tip cuib (nested case-control study) Studiul caz-martor de tip incidenţă-densitate STUDIUL
More informationEPIDEMIOLOGIE GENERALĂ. Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005
EPIDEMIOLOGIE GENERALĂ Dr. Cristian Băicuş Medicală Colentina, 2005 metodologia cercetării (validitate) = EPIDEMIOLOGIA CLINICĂ cercetare clinică ŞI BIOSTATISTICA articol, prezentare evaluarea critică
More informationTEZĂ DE DOCTORAT NOI PERSPECTIVE ÎN DETERMINISMUL GENETIC AL CANCERULUI DE PROSTATĂ -- REZUMAT --
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CAROL DAVILA BUCUREŞTI FACULTATEA DE MEDICINĂ GENERALĂ TEZĂ DE DOCTORAT NOI PERSPECTIVE ÎN DETERMINISMUL GENETIC AL CANCERULUI DE PROSTATĂ -- REZUMAT -- Conducător
More informationANTICOLLISION ALGORITHM FOR V2V AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP V2V (VEHICLE-TO-VEHICLE)
ANTICOLLISION ALGORITHM FOR VV AUTONOMUOS AGRICULTURAL MACHINES ALGORITM ANTICOLIZIUNE PENTRU MASINI AGRICOLE AUTONOME TIP VV (VEHICLE-TO-VEHICLE) 457 Florin MARIAŞIU*, T. EAC* *The Technical University
More informationISBN-13:
Regresii liniare 2.Liniarizarea expresiilor neliniare (Steven C. Chapra, Applied Numerical Methods with MATLAB for Engineers and Scientists, 3rd ed, ISBN-13:978-0-07-340110-2 ) Există cazuri în care aproximarea
More informationStudiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Fazele cercetarii clinice pentru tratamentele împotriva cancerului studiile de faza I
Studiile clinice Ajutor pentru pacienti în lupta cu cancerul Studiile clinice sunt studii de cercetare efectuate pe persoane voluntare, cu scopul de a raspunde unor întrebari stiintifice specifice. În
More informationD în această ordine a.î. AB 4 cm, AC 10 cm, BD 15cm
Preparatory Problems 1Se dau punctele coliniare A, B, C, D în această ordine aî AB 4 cm, AC cm, BD 15cm a) calculați lungimile segmentelor BC, CD, AD b) determinați distanța dintre mijloacele segmentelor
More informationOlimpiad«Estonia, 2003
Problema s«pt«m nii 128 a) Dintr-o tabl«p«trat«(2n + 1) (2n + 1) se ndep«rteaz«p«tr«telul din centru. Pentru ce valori ale lui n se poate pava suprafata r«mas«cu dale L precum cele din figura de mai jos?
More informationGenetic Research in Utah
Genetic Research in Utah Lisa Cannon Albright, PhD Professor, Program Leader Genetic Epidemiology Department of Internal Medicine University of Utah School of Medicine George E. Wahlen Department of Veterans
More informationReţele Neuronale Artificiale în MATLAB
Reţele Neuronale Artificiale în MATLAB Programul MATLAB dispune de o colecţie de funcţii şi interfeţe grafice, destinate lucrului cu Reţele Neuronale Artificiale, grupate sub numele de Neural Network Toolbox.
More informationINFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE
INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA DINAMICII DE CREŞTERE"IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, C.Bindea, Dorina Brătfălean*, St.Popescu, D.Pamfil Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru
More informationMRC Health and Biomedical Informatics Research Strategy
MRC Health and Biomedical Informatics Research Strategy NHS-HE Forum 25th May 2016 Rhoswyn Walker Head of Informatics Research Medical Research in the Big Data Era Vast amount of biomedical and population
More informationPROCEDURA PRIVIND DECONTURILE. 2. Domeniu de aplicare Procedura se aplică în cadrul Universităţii Tehnice Cluj-Napoca
PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE 1. Scpul: Descrie structura si mdul de elabrare si prezentare a prcedurii privind dcumentele care trebuie intcmite si cursul acestra, atunci cind persana efectueaza un decnt.
More informationDocumentaţie Tehnică
Documentaţie Tehnică Verificare TVA API Ultima actualizare: 27 Aprilie 2018 www.verificaretva.ro 021-310.67.91 / 92 info@verificaretva.ro Cuprins 1. Cum funcţionează?... 3 2. Fluxul de date... 3 3. Metoda
More informationTextul si imaginile din acest document sunt licentiate. Codul sursa din acest document este licentiat. Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND
Textul si imaginile din acest document sunt licentiate Attribution-NonCommercial-NoDerivs CC BY-NC-ND Codul sursa din acest document este licentiat Public-Domain Esti liber sa distribui acest document
More informationKeywords: QOL, renal transplant, anephric patient, haemodialysis, renal failure due to malignant lithiasis.
STUDIUL CALITĂŢII VIEŢII FOLOSIND SF-36 HEALTH SURVEY TEST LA PACIENŢI TRANSPLANTAŢI, PACIENŢI HEMODIALIZAŢI, PACIENŢI ANEFRICI DUPĂ NEOPLASME RENALE ŞI PACIENŢI UREMICI CU UROLITIAZĂ MALIGNĂ COMPARATIVE
More informationCandlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe
Candlesticks 14 Martie 2013 Lector : Alexandru Preda, CFTe Istorie Munehisa Homma - (1724-1803) Ojima Rice Market in Osaka 1710 devine si piata futures Parintele candlesticks Samurai In 1755 a scris The
More informationearning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom
earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom RAPORT DE PIA?Ã LUNAR MARTIE 218 Piaţa pentru Ziua Următoare
More informationACTUALITźI ÎN DIAGNOSTICUL CANCERULUI DE PROSTATÅ
REFERAT GENERAL 2 ACTUALITźI ÎN DIAGNOSTICUL CANCERULUI DE PROSTATÅ The latest news in the diagnosis of prostate cancer Conf. Dr. Valentin Ambert Spitalul Clinic de Urologie Prof. Dr. Th. Burghele, Bucureşti
More informationEficiența energetică în industria românească
Eficiența energetică în industria românească Creșterea EFICIENȚEI ENERGETICE în procesul de ardere prin utilizarea de aparate de analiză a gazelor de ardere București, 22.09.2015 Karsten Lempa Key Account
More informationPrintesa fluture. Мобильный портал WAP версия: wap.altmaster.ru
Мобильный портал WAP версия: wap.altmaster.ru Printesa fluture Love, romance and to repent of love. in romana comy90. Formular de noastre aici! Reduceri de pret la stickere pana la 70%. Stickerul Decorativ,
More informationAnnual Project meeting and Workshop 8: W8. Managing research data workshop
Modernization of academic library services in Moldova, funded by Norwegian Cooperation Programme in Higher Education with Eurasia. Project number: CPEA-2015/10014 Annual Project meeting and Workshop 8:
More informationTrust Board Meeting: Wednesday 12 November 2014 TB Consultant Appointments and Signing of Documents
Trust Board Meeting: Wednesday 12 November 2014 Title Consultant Appointments and Signing of Documents Status History For information This is a regular report to the Board Board Lead Sir Jonathan Michael,
More informationGhid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows
Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4.5.4 şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Data: 28.11.14 Versiune: V1.1 Nume fişiser: Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4-5-4
More informationCurriculum vitae. 36 ani România Nationalitate: română Mobil:
Curriculum vitae Adina Elena Ceobanu Sos. Pacurari, nr. 7, Iași 36 ani România Nationalitate: română Mobil: 0040744666467 Email: adice01@yahoo.com Educatie: Septembrie 2014- până în prezent: doctorat în
More informationSolutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale.
Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale 15 ani de activitate in domeniul procesarii numerice a semnalelor Solutii de inalta acuratete pentru analiza sunetelor, vibratiilor si
More informationVisit rswww.com/branches for information and the latest news from your local RS.
Down the road or across the country, you re never far from the products you need. Visit rswww.com/branches for information and the latest news from your local RS. Follow us on twitter @RSLocal YOUR LOCAL
More informationManagementul referinţelor cu
TUTORIALE DE CULTURA INFORMAŢIEI Citarea surselor de informare cu instrumente software Managementul referinţelor cu Bibliotecar Lenuţa Ursachi PE SCURT Este gratuit Poţi adăuga fişiere PDF Poţi organiza,
More informationINPUT MODELLING USING STATISTICAL DISTRIBUTIONS AND ARENA SOFTWARE
Annals of the Academy of Romanian Scientists Online Edition Series on Engineering Sciences ISSN 2066 8570 Volume 7, Number 1/2015 63 INPUT MODELLING USING STATISTICAL DISTRIBUTIONS AND ARENA SOFTWARE Elena
More informationEurovision Song Contest 2011
Eurovision Song Contest 2011 Annex with detailed illustration of the 15-day spectrum recording Seite 50 von 81 Evaluation of the 1 th day of the DKE spectrum recording: 01.05.2011 Maximum values of the
More informationExcel Advanced. Curriculum. Școala Informală de IT. Educație Informală S.A.
Excel Advanced Curriculum Școala Informală de IT Tel: +4.0744.679.530 Web: www.scoalainformala.ro / www.informalschool.com E-mail: info@scoalainformala.ro Cuprins 1. Funcții Excel pentru avansați 2. Alte
More informationUpdate firmware aparat foto
Update firmware aparat foto Mulţumim că aţi ales un produs Nikon. Acest ghid descrie cum să efectuaţi acest update de firmware. Dacă nu aveţi încredere că puteţi realiza acest update cu succes, acesta
More informationTrust Board Meeting: Wednesday 11 September 2013 TB Consultant Appointments and Signing of Documents. This is a regular report to the Board
Trust Board Meeting: Wednesday 11 September 2013 Title Consultant Appointments and Signing of Documents Status History For information This is a regular report to the Board Board Lead Sir Jonathan Michael,
More informationPreţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%]
Piaţa pentru Ziua Următoare - mai 217 Participanţi înregistraţi la PZU: 356 Număr de participanţi activi [participanţi/lună]: 264 Număr mediu de participanţi activi [participanţi/zi]: 247 Preţ mediu [lei/mwh]:
More informationLa fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: "9",
La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - (ex: "9", "125", 1573" - se va scrie fara ghilimele) Parola: -
More informationUpdating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete Slabs
Acta Technica Napocensis: Civil Engineering & Architecture Vol. 57, No. 1 (2014) Journal homepage: http://constructii.utcluj.ro/actacivileng Updating the Nomographical Diagrams for Dimensioning the Concrete
More informationANALIZĂ DE SITUAŢIE ZIUA MONDIALĂ DE LUPTĂ ÎMPOTRIVA CANCERULUI 4 FEBRUARIE 2017
INSTITUTUL NAȚIONAL DE SĂNĂTATE PUBLICĂ CENTRUL NAŢIONAL DE EVALUARE ȘI PROMOVARE A STĂRII DE SĂNĂTATE CENTRUL REGIONAL DE SĂNĂTATE PUBLICĂ TIMIȘOARA ANALIZĂ DE SITUAŢIE ZIUA MONDIALĂ DE LUPTĂ ÎMPOTRIVA
More informationIntroducere. Rezecţia prostatică transuretrală (TURP) reprezintă principala modalitate terapeutică
COMPLICAŢII PRECOCE DUPĂ TUR-P C Catarig 1, R Boja 2, V Oşan 2, L Schwartz 1, S Nedelcu 1, O Golea 1, A Chiujdea 1, O Mălău 1, I Muntoi 1, L Vass 2, B Uzun 1 1 Spitalul Clinic de Urgenţă, Tg. Mureş; 2
More informationINFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE
INFLUENŢA CÂMPULUI MAGNETIC ASUPRA GERMINĂRII "IN VITRO" LA PLANTE FURAJERE T.Simplăceanu, Dorina Brătfălean*, C.Bindea, D.Pamfil*, St.Popescu Institutul Naţional de Cercetere-Dezvoltare pentru Tehnologii
More informationI NTRODUCERE M ETODOLOGIE O BIECTIVE CARACTERISTICI PRINCIPALE ALE PREVALENŢEI ŞI SEVERITĂŢII EPISODULUI DEPRESIV MAJOR ÎN N ROMÂNIA CERCETARE
CERCETARE Management în sănătate XIV/2/2010; pp 28-37 I NTRODUCERE În ultimele decade a crescut interesul pentru măsurarea consecinţelor tulburărilor mintale asupra activităţilor zilnice şi asupra rolurilor
More informationGRADUL DE ADECVARE A SISTEMULUI PUBLIC DE PENSII DIN ROMÂNIA ABORDARE MULTIDIMENSIONALĂ *
GRADUL DE ADECVARE A SISTEMULUI PUBLIC DE PENSII DIN ROMÂNIA ABORDARE MULTIDIMENSIONALĂ * Cristina CIURARU-ANDRICA Cristina CIURARU-ANDRICA Preparator universitar, Departamentul de Contabilitate, Audit
More informationDiagnostic assays based on molecular markers Discussion platform on patenting procedures - exchange with NPOs
Diagnostic assays based on molecular markers Discussion platform on patenting procedures - exchange with NPOs Programme Draft 10 11 May 2016 Warsaw, Poland In co-operation with: Venue Patent Office of
More informationAE Amfiteatru Economic recommends
GOOD PRACTICES FOOD QUALITY AND SAFETY: PRACTICES AND CONTRIBUTIONS BROUGHT BY THE CENTRE OF RESEARCH AND ALIMENTARY PRODUCT EXPERTISE Prof. univ. dr. Rodica Pamfilie, Academy of Economic Studies, Bucharest
More informationTEZĂ DE DOCTORAT. anomalie cromozomială numerică fetală, screening prenatal, diagnostic prenatal, tehnică FISH.
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ CUVINTE CHEIE: anomalie cromozomială numerică fetală, screening prenatal, diagnostic prenatal, tehnică FISH. TEZĂ DE DOCTORAT
More informationCERCETAREA ONLINE FLASH! PREP IN EUROPE: PRIMELE REZULTATE COORDINATION GROUP STUDY GROUP UNAIDS
PRIMELE REZULTATE COORDINATION GROUP STUDY GROUP APPROVED BY SUPPORTED BY UNAIDS 2 CE ESTE PREP? PrEP (profilaxia pre-expunere) denumește utilizarea unui medicament antiretroviral HIV de către o persoană
More informationCONSISTENŢA INTERNĂ A UNUI INSTRUMENT. O DECIZIE DIFICILĂ.
CONSISTENŢA INTERNĂ A UNUI INSTRUMENT. O DECIZIE DIFICILĂ. George Marian URSACHI Universitatea Alexandru Ioan Cuza din Iaşi Iaşi, România ursachi83@yahoo.com Ioana Alexandra URSACHI căs. HORODNIC Universitatea
More informationRem Ahsap is one of the prominent companies of the market with integrated plants in Turkey, Algeria and Romania and sales to 26 countries worldwide.
Ȋncepându-şi activitatea ȋn 2004, Rem Ahsap este una dintre companiile principale ale sectorului fabricǎrii de uşi având o viziune inovativǎ şi extinsǎ, deschisǎ la tot ce ȋnseamnǎ dezvoltare. Trei uzine
More informationStatistică descriptivă Calculul parametrilor. Călinici Tudor 2015
Statistică descriptivă Calculul parametrilor Călinici Tudor 2015 Obiective educaționale Definirea și calculul valorii prevalenței, sensibilității, specificității, valorii predictive pozitive, valorii predictive
More informationMETODE DE EVALUARE A IMPACTULUI ASUPRA MEDIULUI ŞI IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE MANAGEMENT DE MEDIU
UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREŞTI FACULTATEA ENERGETICA Catedra de Producerea şi Utilizarea Energiei Master: DEZVOLTAREA DURABILĂ A SISTEMELOR DE ENERGIE Titular curs: Prof. dr. ing Tiberiu APOSTOL Fond
More informationSINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION
U.P.B. Sci. Bull., Series C, Vol. 7, No., 8 ISSN 454-34x SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION Dan OLARU, Mihai Octavian POPESCU Calitatea distribuţiei energiei electrice
More informationCOMUNICAȚII INFORMATIZARE
COMUNICAȚII INFORMATIZARE 120 Migrare servicii telefonie la Vodafone S-a asigurat suportul tehnic și s-a colaborat cu echipele Vodafone la portarea numerelor UPT și migrarea infrastructuri: 1200 linii
More informationInformaţie privind condiţiile de eliberare a creditelor destinate persoanelor fizice - consumatori a BC MOBIASBANCĂ Groupe Société Generale S.A.
Informaţie privind condiţiile de eliberare a creditelor destinate persoanelor fizice - consumatori a BC MOBIASBANCĂ Groupe Société Generale S.A. CREDIT IMOBILIAR în MDL (procurarea/construcţia/finisarea/moderniz
More informationACTA TECHNICA NAPOCENSIS
273 TECHNICAL UNIVERSITY OF CLUJ-NAPOCA ACTA TECHNICA NAPOCENSIS Series: Applied Mathematics, Mechanics, and Engineering Vol. 58, Issue II, June, 2015 SOUND POLLUTION EVALUATION IN INDUSTRAL ACTIVITY Lavinia
More informationModel dezvoltat de analiză a riscului 1
Model dezvoltat de analiză a riscului 1 Drd. Georgiana Cristina NUKINA Abstract Prin Modelul dezvoltat de analiză a riscului se decide dacă măsurile de control sunt adecvate pentru implementare.totodată,analiza
More informationAnexa 3 Criterii de prioritizare a investițiilor în infrastructura unităților de învățământ
Anexa 3 Criterii de prioritizare a investițiilor în infrastructura unităților de învățământ 1 Prioritizarea investițiilor pentru infrastructura educațională va urma o abordare în două etape. În prima etapă,
More informationManagementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare
Platformă de e-learning și curriculă e-content pentru învățământul superior tehnic Managementul Proiectelor Software Metode de dezvoltare 2 Metode structurate (inclusiv metodele OO) O mulțime de pași și
More informationMANAGEMENTUL CALITĂȚII - MC. Proiect 5 Procedura documentată pentru procesul ales
MANAGEMENTUL CALITĂȚII - MC Proiect 5 Procedura documentată pentru procesul ales CUPRINS Procedura documentată Generalități Exemple de proceduri documentate Alegerea procesului pentru realizarea procedurii
More informationMerton Clinical Commissioning Group Register of Declared Interests 2017/18 v.12 (last updated: )
GOVERNING BODY Note: GP Members declare their membership of the Merton Health GP Federation. VOTING MEMBERS Dr Andrew Murray CCG Clinical Chair Start Date: July 2013 Chair of CCG Governing Body Chair of
More informationMETODE FIZICE DE MĂSURĂ ŞI CONTROL NEDISTRUCTIV. Inspecţia vizuală este, de departe, cea mai utilizată MCN, fiind de obicei primul pas într-o
Cuprins: 1. Introducere 2. Inspecţia vizuală 6. Testarea ultrasonică 7. Radiografia 3. Metoda lichidului penetrant 4. Inspecţia cu particule magnetice 5. Testarea folosind curenţii Eddy 1 Inspecţia vizuală
More informationTrust Board Meeting: Wednesday 14 May 2014 TB Consultant Appointments and Signing of Documents
Trust Board Meeting: Wednesday 14 May 2014 Title Consultant Appointments and Signing of Documents Status History For information This is a regular report to the Board Board Lead Sir Jonathan Michael, Chief
More informationPOLITICA PRIVIND TRANZIȚIA LA SR EN ISO/CEI 17065:2013. RENAR Cod: P-07.6
ASOCIAŢIA DE ACREDITARE DIN ROMÂNIA ORGANISMUL NAŢIONAL DE ACREDITARE POLITICA PRIVIND TRANZIȚIA LA RENAR Data aprobării: Data intrării în vigoare: 01.06.2013 APROBAT: Consiliu Director Exemplar nr. Pag.
More informationArbori. Figura 1. struct ANOD { int val; ANOD* st; ANOD* dr; }; #include <stdio.h> #include <conio.h> struct ANOD { int val; ANOD* st; ANOD* dr; }
Arbori Arborii, ca şi listele, sunt structuri dinamice. Elementele structurale ale unui arbore sunt noduri şi arce orientate care unesc nodurile. Deci, în fond, un arbore este un graf orientat degenerat.
More informationRESEARCH CONCERNING THE INFLUENCE OF ANGLE OF FILING FROM THE KNIFE BLADES VINDROVERS ON THE MECHANICAL WORK ON CUTTING
BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LIX (LXIII), Fasc. 2, 13 SecŃia CONSTRUCłII DE MAŞINI RESEARCH CONCERNING THE INFLUENCE OF ANGLE
More informationDispozitive Electronice şi Electronică Analogică Suport curs 02 Metode de analiză a circuitelor electrice. Divizoare rezistive.
. egimul de curent continuu de funcţionare al sistemelor electronice În acest regim de funcţionare, valorile mărimilor electrice ale sistemului electronic sunt constante în timp. Aşadar, funcţionarea sistemului
More informationCristian Băicuş. Metodologia cercetării
Tipuri de studii în cercetarea epidemiologică (study design) După cum spuneam mai sus, epidemiologia studiază distribuţia frecvenţei bolii (epidemiologia descriptivă), şi determinanţii frecvenţei bolii
More informationStudiu: IMM-uri din România
Partenerul tău de Business Information & Credit Risk Management Studiu: IMM-uri din România STUDIU DE BUSINESS OCTOMBRIE 2015 STUDIU: IMM-uri DIN ROMÂNIA Studiul privind afacerile din sectorul Întreprinderilor
More informationThe First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 2018
The First TST for the JBMO Satu Mare, April 6, 08 Problem. Prove that the equation x +y +z = x+y +z + has no rational solutions. Solution. The equation can be written equivalently (x ) + (y ) + (z ) =
More informationÎn continuare vom prezenta unele dintre problemele de calcul ale numerelor Fibonacci.
O condiţie necesară şi suficientă ca un număr să fie număr Fibonacci Autor: prof. Staicu Ovidiu Ninel Colegiul Economic Petre S. Aurelian Slatina, jud. Olt 1. Introducere Propuse de Leonardo Pisa în 1202,
More informationCommunicating Framework Programme 7. European Commission Research DG Pablo AMOR
Communicating Framework Programme 7 European Commission Research DG Pablo AMOR Launching FP7 Conference for Information Multipliers Brussels, 7-8 February 2007 Information on European research Web Press
More informationPARACHUTE SHORT COURSE
PARACHUTE SHORT COURSE PROGRAMME SPONSORS AND SUPPORTERS A most sincere THANK YOU! to our sponsors and supporters! 1 PARACHUTE SHORT COURSE Design, Testing and Integration 25-26 June 2005 EDEN Beach Hotel-Club,
More informationCHAMPIONS LEAGUE 2017 SPONSOR:
NOUA STRUCTURĂ a Ch League Pe viitor numai fosta divizie A va purta numele Champions League. Fosta divizie B va purta numele Challenger League iar fosta divizie C se va numi Promotional League. CHAMPIONS
More informationDECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului produselor pentru construcții UE 305/2011/UE
S.C. SWING TRADE S.R.L. Sediu social: Sovata, str. Principala, nr. 72, judetul Mures C.U.I. RO 9866443 Nr.Reg.Com.: J 26/690/1997 Capital social: 460,200 lei DECLARAȚIE DE PERFORMANȚĂ Nr. 101 conform Regulamentului
More informationSTUDIU PRIVIND INCIDENŢA UNOR TIPURI DE BOLI NEOPLAZICE
STUDIU PRIVIND INCIDENŢA UNOR TIPURI DE BOLI NEOPLAZICE ANTONELLA CHEŞCĂ 1, TIM SANDLE 2, GELLERT ATTILA GYURKA 3 1,3 Universitatea Transilvania din Braşov, 2 Bio Products Laboratory Marea Britanie Cuvinte
More informationXII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului?
XII. Cât de precisă este estimarea efectului tratamentului? În timp ce în capitolele IX şi X am vorbit despre semnificaţia clinică a rezultatelor unui RCT (mărimea efectului), de această dată ne vom ocupa
More informationABORDĂRI INOVATIVE PRIVIND INDICATORI ECONOMICI LA NIVELUL UNIUNII EUROPENE
ABORDĂRI INOVATIVE PRIVIND INDICATORI ECONOMICI LA NIVELUL UNIUNII EUROPENE Paul Vasile ZAI Daniela Irina NEMEŞ Paul Vasile ZAI Conf. univ. dr., Departamentul de Administraţie și Management Public, Facultatea
More informationZIUA MONDIALĂ DE LUPTĂ ÎMPOTRIVA
ZIUA MONDIALĂ DE LUPTĂ ÎMPOTRIVA Tema: campanie de informare și conștientizare a populației generale cu privire la HIV/SIDA. Sloganul: STOP SIDA! INFORMEAZĂ-TE DESPRE HIV! Scopul: Conștientizarea populaţiei
More informationRegister of interest for the Senior Leadership Team
Register of interest for the Senior Leadership Team Name Role Description of interest Relevant dates Freddie Banks Associate Medical Director for Clinical Strategy Director of BigProstate Ltd Oct-18 Andrew
More information