TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Size: px
Start display at page:

Download "TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT"

Transcription

1 TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT EFICACITATEA TERAPIEI NEOADJUVANTE ÎN CANCERUL DE COL UTERIN LOCAL AVANSAT ÎN VEDEREA OPTIMIZĂRII TRATAMENTULUI CHIRURGICAL CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC, PROFESOR UNIVERSITAR DOCTOR SCRIPCARIU VIOREL DOCTORAND, CHIRIAC (GAVRILESCU) MIHAELA- MĂDĂLINA Iași, 2014

2 Investeşte în oameni! Proiect cofinanţat din Fondul Social European prin Programul Operaţional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane AXA PRIORITARĂ 1 Educaţia şi formarea profesională în sprijinul creşterii economice şi dezvoltării societăţii bazate pe cunoaştere DOMENIUL MAJOR DE INTERVENŢIE 1.5 Programe doctorale şi postdoctorale în sprijinul cercetării Titlu Proiect: PARTENERIAT INTERUNIVERSITAR PENTRU CRESTEREA CALITATII SI INTERDISCIPLINARITATII CERCETARII DOCTORALE MEDICALE PRIN ACORDAREA DE BURSE DOCTORALE DocMed.net Cod Contract: POSDRU/107/1.5/S/78702 Beneficiar: UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE IULIU HATIEGANU CLUJ-NAPOCA Partener 1: UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE "GR. T. POPA" IASI Cuvinte cheie: cancer de col uterin, histerectomia radicală, chimio-radioterapia neoadjuvantă, markeri hematologici, markeri imunohistochimici Teza de doctorat conține: O parte generală organizată în 7 capitole însumând 49 de pagini O parte personală organizată în 6 capitole însumând 142 de pagini Partea de referințe cuprinde 385 referințe bibliografice Au fost inserate 194 de tabele și 167 de figuri 2 articole B+ 1 articol ISI Notă: prezentul rezumat redă selectiv bibliografia şi iconografia în text, respectând numerotarea şi cuprinsul din teză.

3 Cuprins A. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII ÎN CANCERUL DE COL UTERIN CAPITOLUL 1. DATE DE ANATOMIE...3 CAPITOLUL 2. EPIDEMIOLOGIE Epidemiologia cancerului de col uterin Istoria naturală a cancerului de col uterin și căi de diseminare CAPITOLUL 3. SCREENING-UL ÎN CANCERUL DE COL UTERIN Screening-ul în cancerul de col uterin Diagnosticul în cancerul de col uterin Factori de risc în apariția cancerului de col uterin Stadializarea preoperatorie în cancerul de col uterin Explorări imagistice pentru stadializarea în cancerul de col uterin Stadializarea TNM a cancerului de col uterin Clasificarea OMS a tumorilor de col uterin..16 CAPITOLUL 4. PRINCIPII DE TRATAMENT ÎN CANCERUL DE COL UTERIN Chimio-radioterapia în cancerul de col uterin Tratamentul chirurgical în cancerul de col uterin Complicații postoperatorii în cancerul de col uterin Recomandările NCCN cu privire la tratamentul cancerului de col uterin.34 CAPITOLUL 5. EVALUAREA STATUSULUI LIMFOGANGLIONAR ÎN CANCERUL DE COL UTERIN..38 CAPITOLUL 6. ROLUL MARKERILOR HEMATOLOGICI ÎN CANCERUL DE COL UTERIN 41 CAPITOLUL 7. CONTRIBUȚIILE IMUNOHISTOCHIMIEI ÎN CANCERUL DE COL UTERIN Evaluarea COX-2 în cancerul de col uterin Evaluarea imunohistochimică a E-caderinei în cancerul de col uterin Rolul imunohistochimic al CD4 în cancerul de col uterin Evaluarea imunohistochimică a CD44v6..51 B. CONTRIBUȚII PERSONALE ÎN STUDIUL CANCERULUI DE COL UTERIN CAPITOLUL 8. MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL 52 CAPITOLUL 9. EVALUAREA STATUSULUI GANGLIONAR ÎN CANCERUL DE COL UTERIN. RĂSPUNSUL IMAGISTIC ȘI ANATOMO-PATOLOGIC LA CHIMIO- RADIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ Introducere Material și metode Rezultate Discuții CAPITOLUL 10. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN CANCERUL DE COL UTERIN. COMPLICAȚII POSTOPERATORII Introducere Material și metode Rezultate Discuții CAPITOLUL 11. EVALUAREA ROLULUI MARKERILOR HEMATOLOGICI ÎN CANCERUL DE COL UTERIN Introducere Material și metode Rezultate Discuții

4 CAPITOLUL 12. EVALUAREA IMUNOHISTOCHIMICĂ A E-CADERINEI, CD44v6, COX2 și CD4 ÎN CARCINOAMELE SCUAMOASE CERVICALE CU SAU FĂRĂ TRATAMENT NEOADJUVANT (TNA) Introducere Material și metode Rezultate Discuții CAPITOLUL 13. DISCUȚII ȘI CONCLUZII FINALE Discuții generale Concluzii finale.192 BIBLIOGRAFIE 194 ANEXE ANEXA 1. Lista cu abrevierile folosite în teză..216 Anexa 2. Avizul Comisiei de Etică 217 ANEXA 3. Activitatea științifică în perioada studiilor doctorale..218 LISTĂ LUCRĂRI PUBLICATE ÎN EXTENSO ÎN DOMENIUL TEZEI PARTICIPĂRI LA CONFERINŢE SAU CONGRESE INTERNAŢIONALE CU LUCRĂRI SAU POSTERE DIN DOMENIUL TEZEI 218 INTRODUCERE Pe o scară globală, cancerul de col uterin rămâne al doilea cel mai comun cancer. Aproximativ de cazuri noi sunt diagnosticate în fiecare an (303). Multe dintre pacientele cu cancer de col uterin se adresează medicului în stadiile II-III de boală. Neoplasmul de col uterin local avansat este o realitate frecventă la noi în ţară. În ultimele decade, o dată cu dezvoltarea tratamentului neoadjuvant şi a îmbunătăţirii tehnicilor chirurgicale, supravieţuirea pe termen scurt s-a îmbunătăţit, dar fără vreo schimbare semnificativă la 5 ani (rată de supraviețuire de aproximativ 40% pentru stadiile IB2 cu tumori voluminoase) (304). Carcinoamele in situ şi microinvazive sunt asimptomatice în marea majoritate a cazurilor. Diagnosticul precoce în aceste cazuri este posibil numai cu ajutorul examenului citologic şi al colposcopiei. STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII ÎN CANCERUL DE COL UTERIN Stadiul actual al cunoaşterii, structurat în 7 capitole, prezintă date de actualitate cu privire la neoplasmul de col uterin. În capitolul 1 sunt abordate elemente de anatomie chirurgicală a colului uterin, cu 2

5 punctarea celor mai importante stații ganglionare, pentru înțelegerea ulterioară a tehnicilor de histerectomie descrise de Piver și Querleu și a terminologiei comune utilizate pentru limfadenectomie. Capitolul 2 intitulat Epidemiologie cuprinde 2 subcapitole care reprezintă o prezentare a incidenței și prevalenței cancerului de col uterin la nivel global, inclusiv starea actuală a acestei patologii în România. Cancerul de col uterin ocupă locul al treilea în cadrul tuturor neoplaziilor, situându-se pe locul al doilea, în populația feminină, după cancerul mamar. Diseminarea se realizează prin extensie directă (endocol, istm, parametre, vagin, vezică urinară și/sau rect), pe cale limfatică (în ganglionii parametriali, iliaci interni, iliaci externi, iliaci comuni, obturatori și, mai rar în cei gluteali inferiori și superiori, rectali superiori, presacrați, paraaortici) și pe cale hematogenă (pulmon, mediastin, oase, ficat). Cancerul de col uterin a însumat aproximativ de decese în întreaga lume în 2008 (10). Rata incidenței la de femei pentru cancerul de col uterin invaziv în diferite zone geografice este variabilă, reflectată de diferențele în infecția cu HPV și accesul la serviciile de screening (11). Infecția cronică cu Human Papilloma Virus (HPV) este o condiție necesară în evoluția cancerelor de col uterin. Incidența acestuia, predominant tipul scuamos, a scăzut semnificativ în ultimele decade în țările dezvoltate, în mare parte datorită programelor de screening. Istoria naturală a cancerului de col uterin și căile de diseminare, al doilea subcapitol urmărește clasificarea HPV conform protocoalelor elaborate de International Agency of Research on Cancer. A fost demonstrat faptul că oncogenele virale ale HPV high risk, E6 și E7, contribuie în mod principal la dezvoltarea cancerului de col uterin. Mai mult decât atât este definită tranziția epitelial-mezenchimală (TEM), care este implicată în procesul de metastazare a tumorilor primare și asigură mecanisme moleculare modificate în cancerul de col uterin. Etapa inițială în acest proces este asociată cu modificări morfogenetice cum ar fi: transformarea celulelor epiteliale în celule de tip fibroblastlike, ruperea joncțiunilor intercelulare și creșterea motilității celulare. Celulele epiteliale sunt conectate printr-un complex specializat de adeziune și au polaritate apical-bazală. Dimpotrivă, celulele mezenchimale pierzându-și adeziunea intercelulară, devin celule mobile fusiforme cu polaritate față-spate (33). 3

6 Capitolul 3 intitulat Screening-ul în cancerul de col uterin începe cu prezentarea metodelor de screening și recomandările curente elaborate de Societatea Americană de Cancer. Sunt redate diagnosticul clinic și factorii de risc în apariția cancerului de col uterin. De asemenea, sunt descrise cu ajutorul datelor din literatură etapele de stadializare preterapeutică. Rolul explorărilor imagistice la pacientele cu cancer de col uterin include evaluarea extinderii bolii, monitorizarea răspunsului la tratament și detectarea recurențelor. RMN-ul este principala investigație imagistică pentru evaluarea extensiei bolii și a eficacității răspunsului la tratament neoadjuvant sau chirurgical. CT sau PET-CT sunt utilizate în evaluarea leziunilor secundare sau când există o contraindicație pentru efectuarea RMN. Sunt redate stadializarea TNM AJCC/UICC 2012 (ediţia a 7-a) şi FIGO (2008) a cancerului de col uterin și clasificarea OMS a tumorilor de col uterin. În capitolul 4 intitulat Principii de tratament în cancerul de col uterin, sunt detaliate principiile de chimio-radioterapie în cancerul de col uterin, cu specificarea avantajelor și dezavantajelor, și a efectelor secundare. Deopotrivă, este subliniată importanța efectuării tratamentului noadjuvant la pacientele cu cancer de col uterin stadii local avansate pentru rata de supraviețuire și intervalul liber de boală. Tot în acest capitol se regăsesc clasificarea histerectomiilor radicale și terminologia utilizată pentru limfadenectomie. O clasificare simplă a fost propusă în Franța în care sunt definite doar 2 tipuri de histerectomie extinsă: tipul proximal definit ca secționarea paracervicală la nivelul ureterului și tipul distal definit ca secționarea paracervicală la nivelul peretelui pelvin. Clasificarea Piver-Rutledge Smith publicată în 1974 a fost revizuită în 2008 de Querleu și propune 4 tipuri de histerectomie radicală. Aceasta clasificare accentuează și definește termenul de nerve-sparing din cadrul histerectomiilor tip III, care se referă la anumiți pași intraoperatori pentru identificarea nervilor hipogastrici, a plexului hipogastric inferior și a ramurilor sale, necesară pentru reducerea complicațiilor postoperatorii. Tehnica ganglionului santinelă este una minim-invazivă care presupune detectarea primului ganglion limfatic în care drenează tumora primară și în cazul în care acesta nu este invadat tumoral, este posibilă evitarea limfadenectomiei regionale complete. Tehnica ganglionului santinelă folosește trasori radioactivi sau coloranți vitali care se injectează în jurul tumorii și care evidențiază traseul parcurs de 4

7 celulele tumorale desprinse din tumora primară către primul ganglion limfatic de drenaj. Biopsia excizională și examenul histo-patologic ale ganglionului santinelă sunt utile pentru selectarea pacientelor la care limfadenectomia pelvină completă este necesară. Un alt subiect adus în discuție este tehnica trachelectomiei cu indicații și contraindicații, cu date din literatură de actualitate. În ultimul timp, pe lângă tehnicile chirurgicale standard existente (histerectomia tip Wertheim-Meigs, clasele de histerectomie radicală ale lui Piver Rutledge Smith și tipurile de histerectomie ale lui Querleu) a fost descrisă în literatură și excizia totală de mezometru. Această ultimă tehnică a fost inventată de Michael Höckel și colegii de la Spitalul Universitar Leipzig și poate fi aplicată la pacientele cu cancer de col uterin în stadiile IB, IIA și cazuri atent selecționate din IIB FIGO. Capitolul 5 intitulat Evaluarea statusului limfoganglionar în cancerul de col uterin aduce în prim plan importanța invaziei limfoganglionare, care este un factor de prognostic major în cancerul de col uterin, diseminarea limfatică fiind unul dintre cele mai discutate subiecte în ginecologia oncologică. Metastazarea ganglionară reprezintă primul pas în diseminarea tumorală în majoritatea neoplaziilor, și, de fapt, mai multe studii au demonstrat că tumorile pot induce în mod activ formarea de vase limfatice. Luând în considerare potențialul ganglionilor limfatici în imunitatea anti-cancer, noile tendințe în oncologie sugerează prezervarea ganglionilor limfatici negativi ( ). Din păcate statusul acestora este dificil de evaluat preoperator sau intraoperator cu ajutorul tehnicii ganglionului santinelă. La polul opus, statusul primei stații ganglionare pelvine, definit ganglionul santinelă, poate indica ajustarea parametrectomiei. În ultimele decade, mai multe abordări chirurgicale au fost încercate pentru a reduce morbiditatea după limfadenectomie. Laparotomia extraperitoneală, și mai recent, abordarea laparoscopică au fost demonstrate a fi opțiuni valide chirurgicale (212, 213). În ceea ce privește limfadenectomia pelvină laparoscopică, mai mulți autori au discutat despre rezultate, fezabilitate și indicații. Ei concluzionează că în mâini experimentate, limfadenectomia pe cale laparoscopică în cancerul de col uterin este o procedură fezabilă cu o morbiditate acceptabilă (214); tehnica are o curbă de învățare mai lungă cu un timp operator mai lung comparată cu abordarea clasică; mai multe rapoarte evaluează numărul ganglionilor 5

8 îndepărtați pe cale laparoscopică ca fiind inacceptabil pentru o limfadenectomie sistematică (215, 216). Numărul ganglionilor îndepărtați poate crește direct proporțional cu experiența chirurgului. Având în vedere cele menționate mai sus, abordarea clasică este cea mai bună pentru limfadenectomia pelvină sistematică în cancerul de col uterin. Capitolul 6 Evaluarea markerilor hematologici în cancerul de col uterin îsi propune să aducă informații despre dezvoltarea genetică a cancerului cu referire la studii recente care demonstrează că răspunsul inflamator al gazdei joacă un rol important în carcinogeneză și progresia bolii. Identificarea de factori prognostici pentru progresia tumorală constituie o parte importantă a cercetării oncologice, deoarece permite stratificarea și selectarea pacientelor în vederea aplicării unui tratament adecvat și corect condus. Este bine știut faptul că rezultatele și evoluția clinică nu sunt determinate numai de caracteristicile de bază ale tumorii, ci și de răspunsul gazdei la progresia neoplaziei. Anumite combinații ale componentelor hematologice din cadrul răspunsului inflamator sistemic, în mod special, neutrofilele și limfocitele, denumite raportul neutrofile/ limfocite (NLR), au fost demonstrate a avea o valoare prognostică într-o varietate de cancere. Capitolul 7 intitulat Contribuțiile imunohistochimiei în cancerul de col uterin are ca temă principală evaluarea eficacității tratamentului neoadjuvant prin descoperirea a noi markeri tumorali biologici care să contribuie la implementarea de noi strategii terapeutice. Acest capitol pleacă de la observațiile făcute de medicul grec Claudius Galenus care a remarcat unele similitudini între cancer și inflamație, și de Virchow care a notat prezența globulelor albe la nivelul ţesuturilor neoplazice şi a realizat o conexiune între inflamaţie şi cancer. În ultimele două decade, au fost identificate numeroase molecule cu un rol important în inflamație, care au devenit subiectul multor studii. Cei mai sugestivi markeri imunohistochimici în cancerul de col uterin în raport cu evaluarea răspunsului la tratamentul neoadjuvant au fost considerați ca fiind COX-2, E-caderina, CD44v6 și CD4. 6

9 CONTRIBUȚII PERSONALE ÎN STUDIUL CANCERULUI DE COL UTERIN Capitolul 8. MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI DOCTORAL Obiectivul principal al studiului este de a demonstra utilitatea unui panel de markeri tumorali în predicția comportamentului tumoral în cancerul de col uterin, cu studierea posibilelor corelații dintre expresia markerilor tumorali și alți factori clinico-morfologici de prognostic. Obiectivele secundare sunt următoarele: evaluarea microscopică a răspunsului tumorii la tratamentul neoadjuvant, prin aprecierea prezenței/absenței tumorii, dimensiunii tumorale, invaziei parametriale, invaziei limfovasculare, invaziei ganglionare; evaluarea complicațiilor postoperatorii în funcție de tipul de histerectomie efectuat, precum și în funcție de alți factori asociați; evaluarea markerilor hematologici (NLR, TR/Ly, MNM, dnlr) în raport cu trăsăturile clinico-patologice în cancerul de col uterin, dar și stabilirea unor corelații între acești biomarkeri și răspunsul la tratamentul neoadjuvant; evaluarea comorbidităților conform scorului Charlson și scorului Charlson corelat cu vârsta; realizarea unui profil cât mai fidel al expresiei COX2 în carcinoamele scuamoase cervicale și interpretarea valențelor ca factor de prognostic nefavorabil și de predicție a rezistenței la chimioterapie; demonstrarea potențialului metastatic prin caracterizarea imunoexpresiei markerilor de adeziune intercelulară, E-caderina și CD44; evaluarea răspunsului inflamator prin imunoexpresia CD4 în cele două categorii de tumori studiate; studierea posibilelor corelații dintre expresia markerilor tumorali și alți factori clinico-morfologici de prognostic. Acest studiu a obţinut avizul etic favorabil eliberat de Comisia de Etică a Cercetării din cadrul Universităţii de Medicină şi Farmacie,,Gr. T. Popa, Iaşi. 7

10 Capitolul 9. EVALUAREA STATUSULUI GANGLIONAR ÎN CANCERUL DE COL UTERIN. RĂSPUNSUL IMAGISTIC ȘI ANATOMO-PATOLOGIC LA CHIMIO-RADIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ 9.1. Introducere Scopul acestui studiu retrospectiv, observațional este reprezentat de evaluarea microscopică a răspunsului tumorii la tratamentul neoadjuvant prin aprecierea prezenței/absenței tumorii, dimensiunii tumorale, invaziei parametriale, invaziei limfovasculare, invaziei ganglionare. Obiectivele generale ale studiului sunt: - aprecierea imagistică a eficacității tratamentului neoadjuvant; - evaluarea histopatologică a răspunsului tumorii la tratamentul neoadjuvant; - calitatea actului chirurgical prin evaluarea specimenului chirurgical Material și metode Am efectuat un studiu retrospectiv cu date colectate prospectiv efectuat în perioada mai noiembrie 2013, desfăşurat în Clinica I Chirurgie, Institutul Regional de Oncologie, Iaşi. Am inclus în studiu toate pacientele diagnosticate cu neoplasm de col uterin care au beneficiat de chimio-radioterapie neoadjuvantă, dar și pacientele care au fost propuse pentru tratament chirurgical de primă intenție. La toate pacientele stadializarea preterapeutică a fost efectuată prin examen clinic, confirmarea histologică prin biopsie cervicală, iar la majoritatea pacientelor au fost evaluați parametrii imagistici de interes prin rezonanța magnetică nucleară (RMN). Terapia neoadjuvantă a constat în radioterapie externă până la 50,4 Gy cu sau fără chimioterapie concomitentă; brahiterapia nu a fost efectuată la pacientele incluse în studiu. Radioterapia externă a fost efectuată la acceleratorul linear Clinac 2100 SC cu fotoni E=10 MV, iar chimioterapia a constat în administrarea a 3 până la 6 cure de cisplatin sau carboplatin +taxol sau carboplatin. Evaluarea preoperatorie a pacientelor cu chimioradioterapie neoadjuvantă a fost efectuată la 4-6 săptămâni și a inclus examinare clinică și ginecologică, teste hematologice și biochimice complete, ecografie abdominală și radiografie toracică. Evaluarea imagistică a leziunilor țintă postterapie neoadjuvantă a fost efectuată 8

11 conform criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) (311). Piesele de rezecţie chirurgicală au fost evaluate de către medicul anatomo-patolog, conform ediţiei a 7-a a clasificării American Joint Committee on Cancer TNM (70). Metoda statistică. În cadrul acestei cercetări s-a folosit pentru prelucrarea statistică a datelor programul SPSS 21.0, dedicat cercetării medicale Rezultate Tabel 9.1. Caracteristici generale ale pacientelor (n=133) Tratament chirurgical (medie±ds) Tipul terapiei Terapie neoadjuvantă +trat.chir. (medie±ds) p (95%CI ) TOTAL LOT ±10. vârstă 53.8± ± ani (%) 18 (51.43%) 17 (48.57%) (26.32) > 48ani (%) 47 (47.96%) 51 (52.04%) (73.68) IMC 24 Kg/m 2 (%) 13 (52%) 12 (48%) 25 (18.8) > 24 Kg/m 2 (%) Scor Charlson 2.9± ± ±1.3 Age adj.charlson Stadiu FIGO 68 Incipient (IA-IIA) 56 (82.35%) 12 (17.65%) (51.13) << Local avansat (IIB-IVB) 9 (13.85%) 56 (86.15%) (48.87) Histerectomie / trachelectomie 4 Trachelectomie 1 (25) 3 (75%) (3.01%) 25 Histerectomie tip I 20 (80%) 5 (20%) (18.8%) Histerectomie tip II 39 (48.15%) 42 (51.85%) (60.9%) 22 Histerectomie tip III 4 (18.18%) 18 (81.82%) (16.54) Histerectomie tip V 1 (100%) 0 (0%) 1 (0.75 Tipul histopatologic 27.3± (48.15%) 4.1± ± (51.85%) 4.3± ± ± (81.2) 9

12 Tratament chirurgical (medie±ds) Tipul terapiei Terapie neoadjuvantă +trat.chir. (medie±ds) Scuamocelular 52 (44.83%) 64 (55.17%) Adenocarcinom 8 (88.89%) 1 (11.11%) Adenoscuamous 3 (75%) 1 (25%) p (95%CI ) TOTAL LOT 116 (87.22) 9 (6.77%) 4 (3.01%) 4 Alte tipuri 2 (50%) 2 (50%) (3.01%) În lotul de studiu se remarcă o medie de vârstă a pacientelor cu cancer de col uterin de 54.7±10.8. Un procent de 26.32% prezintă vârste sub 48 de ani. Aceste paciente au un indice de masă corporeal mediu de 27.7±4.7. În ceea ce privește comorbiditățile asociate, scorul Charlson calculat a avut o medie de 3.01±1.3, iar scorul Charlson corelat cu vârsta o medie de 4.2±1.7. La 33 de paciente în buletinele histopatologice nu a fost descris acest aspect. Au fost incluse în studiu toate tipurile histopatologice după cum urmează: 87.2% tipul scuamocelular, 6.8% tipul adenocarcinom, 3% adenoscuamos și restul de 3% alte tipuri (carcinom cu celulă clară, carcinom adenoid bazal). Tabel 9.7. Testul pentru compararea ganglionilor invadați vs. invazie în parametre H (95% interval de confidenţă) p Kruskal-Wallis Rezultatul analizei omogenităţii a demonstrat că există diferenţe semnificative ale varianţei numărului de ganglioni invadați (Levene Test of Homogeneity of Variances F=20.07, p=0.0002) între cele două grupe de paciente (fig. 9.2). Au existat diferențe semnificative între pacientele cu invazie în parametre comparativ cu cele fără invazie în funcție de prezența ganglionilor invadați (p=0.000) (tabel 9.7). Tabel 9.9. Testul pentru compararea numărului de ganglioni invadați vs. invazia spaţiului limfovascular H (95% interval de confidenţă) p Kruskal-Wallis În acest caz este remarcată o valoare medie a numărului de ganglioni invadați semnificativ mai mare comparativ cu cea înregistrată 10

13 în cazul absenţei invaziei spaţiului limfovascular (H Kruskal-Wallis =36.28, p<<0.01) (fig.9.3). Asocierea ganglionilor invadați cu mărimea tumorii Tabel Testul pentru compararea numărului de ganglioni invadaţi vs. mărimea tumorii H (95% interval de confidenţă) p Kruskal-Wallis În lotul de studiu 78 de paciente au prezentat la momentul diagnosticului tumori cu dimensiuni mai mari de 4 cm, iar 55 de paciente cu tumori mai mici sau egale cu 4 cm (tabel 9.1). În cazul tumorilor mai mari de 4 cm în diametru sunt remarcate valori medii ale numărului de ganglioni invadaţi semnificativ mai mari comparativ cu numărul celor înregistraţi în cazul tumorilor mai mici de 4 cm (H Kruskal Wallis =15.01, p=0.0001). Aspecte corelaţionale privind mărimea tumorii vs. invazie parametre, invazie spațiu limfovascular, infiltratul inflamator peritumoral Mărimea tumorii vs. invazia în parametre Tabel Repartiţia cazurilor în funcţie de mărimea tumorii şi invazia în parametre Invazie parametre Invazie parametre Mărimea tumorii Total absentă prezentă 51 4 <4 cm % 7.27% > 4 cm % 35.90% Total cazuri În lotul de studiu se evidențiază la 78 de paciente o mărime a tumorii mai mare de 4 cm, din care 28 de paciente prezintă invazie în parametre și totuși un număr destul de mare (n=50) fără invazie în parametre (tabel 9.22). Analiza univariată a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă între mărimea tumorii şi invazia în parametre (χ 2 =14.46, p= , 95%CI) (tabel 9.23). 11

14 Mărimea tumorii vs. invazie spațiu limfovascular Tabel Repartiţia cazurilor în funcţie de mărimea tumorii şi invazia sp. limfovascular Mărimea tumorii <4 cm > 4 cm Invazia sp limfovascular absent Invazia sp limfovascular prezent % 21.82% % 41.03% Total cazuri Rezultatele studiului au demonstrat faptul că există o asociere semnificativă între mărimea tumorii şi invazia spațiului limfovascular (χ 2 =5.37, p= , 95%CI) (tabel 9.25) Răspunsul imagistic la neoadjuvanţă Tot al A Fig Down-size tumoral, imagine RMN pelvin-secţiune sagitală ponderaţie T2 nativ; A- aspect pre-radioterapie; B- aspect post-radioterapie (Colecția Clinica de Radiologie și Imagistică- Institutul Regional de Oncologie-Iași) Din lotul de 68 de paciente cu stadii local avansate care au beneficiat de tratament neoadjuvant, 58 au efectuat RMN pentru evaluarea eficacității terapiei de inducție în vederea stabilirii indicației de intervenție chirurgicală. Conform criteriilor RECIST următoarele rezultate sunt evidențiate: la 12 paciente nu s-a evidențiat tumora, la 29 de paciente s-a constatat o reducere în dimensiuni a tumorii, cu sau fără prezența de adenopatii și la restul de 7 paciente s-a concluzionat aspect staționar pentru tumoră. Preoperator, aprecierea imagistică a răspunsului tumorii la tratamentul neoadjuvant nu a fost posibilă la toate cazurile, datorită limitărilor legate de funcţionarea acestor aparate sau de comorbiditățile asociate ale pacientelor. B 12

15 Tipul terapiei neoadjuvante În lotul de studiu, 68 paciente au beneficiat de terapie neoadjuvantă (51.1%). Dintre acestea, 17.29% au beneficiat doar de radioterapie, iar 33.8% au primit şi radioterapie şi chimioterapie (fig 9.15). A Fig Simulare utilizând imagini CT - câmp standard de iradiere care cuprinde col uterin/ corp uterin/ parametre/ vagin/ ganglioni iliaci externi, interni, obturatori, comuni bilateral. A. Secțiune frontală. B. Secțiune sagitală (Colecție Clinica Radioterapie-Institutul Regional de Oncologie Iași, Dr Munteanu A.) Dozele de radioterapie externă au variat, de la 39 Gy la 50,4 Gy, cu o medie DT= 45,2Gy. Răspunsul la terapia neoadjuvantă Răspunsul complet la terapia neoadjuvantă a fost înregistrat la 33.8% (n=23) din cazuri, în timp ce răspunsul parţial a fost identificat la 55.9% (n=38). Un procent de 10.3% (n=7) din cazuri nu a răspuns la terapia neoadjuvantă (non-responderi). Din cazurile care au beneficiat de tratament neoadjuvant, 17.29% au efectuat doar radioterapie, iar 33.8% chimio-radioterapie concomitentă. Tabel Răspunsul la tratament vs. tipul terapiei neoadjuvante Tratament Răspuns la tratament Total neoadjuvant complet parţial non-responderi Radioterapie Radioterapie+ chimioterapie B n % n %

16 Tipul terapiei a prezentat o asociere semnificativă cu răspunsul la tratament (χ 2 =7.35, p=0.018, r=-0.40, 95%CI). Acest rezultat este demonstrat şi de frecvenţa mare a cazurilor ce au urmat asociat radioterapie şi chimioterapie (40%) şi care au prezentat răspuns complet, comparativ cu 21.74% în cazul pacientele ce au efectuat doar radioterapie. În ceea ce privește răspunsul parțial, acesta a fost înregistrat cu o frecvență destul de mare în lotul de paciente cu radioterapie (60.9%), comparativ cu 53.33% la pacientele care au primit chimioterapie concomitent cu radioterapie. În categoria nonresponderilor au fost înregistrate 7 paciente, 4 în grupul cu radioterapie și 3 în grupul cu terapie concomitentă. Răspuns la tratament vs. stadiul preoperator (FIGO) Tabel Tipul de intervenție chirurgicală vs. stadiul preoperator (FIGO) Răspuns la tratament Complet Parţial Nonresponderi Stadiul preoperator (FIGO) IB IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB n % n % n % Total În lotul de studiu au fost 3 paciente în stadiul IB care au beneficiat de terapie neoadjuvantă, cu 2 paciente care au înregistrat răspuns complet și o singură pacientă încadrată în categoria nonresponderilor. În stadiul IIA au fost 9 paciente din care 3 au prezentat răspuns complet, 5 răspuns parțial și o singură pacientă fără răspuns la terapia de inducție. Cele mai multe paciente care au necesitat terapie neoadjuvantă au fost cele din stadiul IIB (n=30), cu o rată de răspuns complet de 36.67%, răspunsul parțial înregistrându-se la 53.33% și un procent de 10% catalogate histopatologic non-responderi. Un procent mic al pacientelor cu cancer de col uterin au fost în stadiu IIIA, în acest stadiu observăm că nu s-a înregistrat nici un răspuns complet. Din cele 2 paciente, rezultatele arată un răspuns parțial și o pacientă nonresponder. O singură pacientă din lotul de studiu a fost stadializată IVB,

17 iar aceasta a prezentat răspuns parțial. Au fost 5 paciente în stadiul IVA, din care 2 cu răspuns complet, 2 cu răspuns parțial și o singură pacientă non-responder Discuții Pacientele cu ganglioni pozitivi și o limfadenectomie pelvină corect efectuată și completă prezintă o rată de recurență mult mai mică decât la pacientele cu ganglioni negativi, dar cu o limfadenectomie incompletă (137). Informațiile despre statusul ganglionar influențează atât prognosticul cât și conduita terapeutică ulterioară. Incidența metastazelor ganglionare crește o dată cu stadiu FIGO, concluzie care este subliniată și în studiul prezent, cu prezența unui număr de ganglioni invadați mai mari în stadiile III și IV. Dimensiunea tumorii este unul din principalii factori de prognostic în cancerul de col uterin. Ceea ce se observă la pacientele din lotul de studiu este că în cazul tumorilor mai mari de 4 cm în diametru valorile medii ale numărului de ganglioni invadaţi este semnificativ mai mare comparativ cu numărul celor înregistraţi în cazul tumorilor mai mici de 4 cm (p=0.0001), remarcându-se totodată o diferenţă semnificativă între varianţele valorilor numărului de ganglioni invadaţi în funcţie de mărimea tumorii (p=0.0017). Se mai constată un număr mare al pacientelor care prezintă tumori cu dimensiuni peste 4 cm (n=78), ceea ce semnifică faptul că adresabilitatea acestor paciente pentru un tratament de specialitate este întârziată. Într-un studiu realizat de Fyles et al. pe un lot de 276 de paciente cu cancer de col uterin radiotratate, rezultatele arată că stadiul FIGO este cel mai important factor prognostic. La pacientele aflate în stadiile I și II, mărimea tumorii a fost cel mai semnificativ factor de prognostic pentru supraviețuire (p=0.0001) (316). Lowrey et al. (317) și Perez et al. (318) raportează de asemenea că reducerea tumorală după tratamentul neoadjuvant are un beneficiu pentru îmbunătățirea ratei de supraviețuire și scade riscul de recurență. Mai mult decât atât, în cancerul de col uterin stadiile IIA, IIB FIGO care au beneficiat ca atitudine terapeutică de primă intenție de tratament chirurgical, mărimea tumorii a fost raportată ca fiind un factor de prognostic important. Kamura et al. concluzionează că dimensiunea tumorală, invazia parametrială și invazia spațiului limfovascular sunt corelate în mod independent cu prezența metastazelor ganglionare (319). În studiu 15

18 de față frecvenţa cazurilor ce au prezentat invazie în parametre este semnificativ mai mare în cazul pacientelor cu tumori mai mari de 4 cm comparativ cu frecvenţa întâlnită în cazul pacientelor cu tumori cu mărime mai mică de 4 cm. De asemenea, se înregistrează o frecvenţă mare a cazurilor ce au prezentat invazia spațiului limfovascular la pacientele cu tumori mai mari de 4 cm comparativ cu pacientele la care tumora a măsurat mai puțin de 4 cm. În lotul studiat, în cazul invaziei spaţiului limfovascular este remarcată o valoare medie a numărului de ganglioni invadați semnificativ mai mare comparativ cu cea înregistrată în cazul absenţei invaziei spaţiului limfovascular (p<<0.01). Rolul chirurgiei în evaluarea tumorii și a invaziei ganglionare în cancerul de col uterin a fost schițat încă din anii 1978, când a fost recomandată parametrectomia și excizia ganglionilor limfatici pelvini și aortici. Toate acestea reprezentau o metodă de stadializare obiectivă (321). În studiul prezent au fost 3 cazuri cu răspuns patologic complet pentru tumoră (ypt0), dar cu ganglioni pozitivi (N1), ceea ce reprezintă un argument solid pentru efectuarea intervenției chirurgicale după tratamentul neoadjuvant, chiar și în acele cazuri în care există un răspuns complet clinic și imagistic. Rezecția chirurgicală permite evaluarea răspunsului histopatologic la tratamentul neoadjuvant și îmbunătățește rezultatele terapiei ulterioare în cazul unui răspuns parțial. Din studiu tipului de intervenţie chirurgicală în funcţie de răspunsul la tratament se remarcă faptul că în cazul trachelectomiei 66.67% dintre paciente au avut răspuns complet, în acest caz înregistrându-se frecvenţa maximă a răspunsurilor complete. Majoritatea pacientelor din lotul de studiu au beneficiat de histerectomie radicală tipul II, urmată de histerectomie radicală tipul III. Au fost înregistrate 3 trachelectomii radicale la paciente cu antecedente de histerectomie subtotală pentru patologii benigne. Rezultatele studiului arată o frecvenţă mare a cazurilor ce au urmat concomitent radio-chimioterapie (40%) şi care au prezentat răspuns complet, în timp ce, pacientele ce au urmat doar radioterapie au prezentat frecvent răspuns parţial (60.9%). 16

19 CAPITOLUL 10. OPTIMIZAREA TRATAMENTULUI CHIRURGICAL ÎN CANCERUL DE COL UTERIN. COMPLICAȚII POSTOPERATORII Introducere Încercarea de a ajusta radicalitatea intervenției chirurgicale în concordanță cu factorii de prognostic și prezența comorbidităților pacientelor pare a fi una din cele mai bune strategii pentru a reduce incidența complicațiilor și severitatea lor. Scopul acestui studiu este de a evalua și a cuantifica complicațiile postoperatorii după diferitele tipuri de histerectomie radicală efectuate pe un lot de paciente operate la Institutul Regional de Oncologie Iași Material și metode Pentru evaluarea riscului chirurgical a fost aplicat indicele de comorbiditate Charlson (CCI), care include 19 boli selectate și numerotate pe baza asocierii lor cu mortalitatea. Pentru fiecare condiție clinică, un număr de la 1 la 6 a fost atribuit, pacienta având propriul index care reprezintă suma acestor numere. Cu cât indicele este mai mare, cu atât gradul de severitate este mai mare. De exemplu, un pacient cu un scor mai mare de 5 are un risc de deces la 1 an de 100%. Scorul Charlson corelat cu vârsta (Age adjusted Charlson index) adaugă pe lângă valorile asociate fiecărei patologii câte 1 punct pentru fiecare decadă peste 40 de ani (330). La toate pacientele fără decelarea metastazelor la distanță (metastaze hepatice sau pulmonare), intervenția chirurgicală a fost efectuată, aceasta fiind reprezentată de histerectomie radicală cu limfadenectomie pelvină. Extinderea limfadenectomiei a fost dictată de stadiul tumoral și de rezultatele investigațiilor clinice și imagistice. Histerectomia radicală este definită și clasificată conform Comitetului de Chirurgie Ginecologică Oncologică (GCG) din cadrul Organizației Europene pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului (EORTC) (331): tipul I - histerectomie simplă sau extrafascială tipul II - histerectomie radicală modificată (rezecția uterului, țesutului paracervical, partea superioară a vaginului 1-2 cm, porțiunea medială a parametrelor și ligamentele utero-sacrate porțiunea proximală) 17

20 tipul III - histerectomie radicală clasică (rezecția în bloc a uterului cu 1/3 superioară a vaginului împreună cu țesuturile paracervicale și paravaginale; vasele uterine sunt ligaturate la origine și parametrele sunt rezecate bilateral cu îndepărtarea ligamentelor utero-sacrate pe cât de mult posibil) tipul IV - histerectomie radicală extinsă (tipul III cu excizia a ¾ superioare a vaginului) tipul V de histerectomie (exenterația pelvină) Limfadenectomia pelvină sistematică a inclus: grupul iliac intern și extern; grupul iliac comun. În cazuri selectate limfadenectomia a fost efectuată la nivel interaortico-cav. Morbiditatea postoperatorie a fost definită ca orice complicație apărută până la 30 zile postoperator și a fost clasificată conform CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) (332) Rezultate Patologia asociată la pacientele cu cancer de col uterin. Patologia asociată: scorul Charlson 5.0 Categ. Box & Whisker Plot: SCOR CHARLSON F(1,131) = 1.008, p = ; Kruskal-Wallis-H(1,133) = 0.186, p = SCOR CHARLSON cu terapie neoadjuvanta fara terapie neoadjuvanta Mean Mean±SE Mean±SD Fig Valorile medii ale scorului Charlson vs. lot studiu Valoarea medie a scorului Charlson a fost de 3.0±1.3DS, valoarea mediană indicând faptul că 50% din cazuri prezintă valori mai mari de 3 (tabel 10.2). Între cele două loturi analizate nu au existat diferenţe semnificative (H Kruskal-Wallis =0.186, p=0.666) în funcţie de administrarea tratamentul neoadjuvant (tabel 10.3). 18

21 Tabel Scorul Charlson vs. lot studiu (tratament neoadjuvant) Tratament SCOR CHARLSON Total neoadjuvant Fără tratament Cu tratament n % n % Total În lotul de studiu se observă că majoritatea pacientelor au un scor Charlson de 2 (n=66), urmate de pacientele cu scor Charlson 3 (n=28) și scor Charlson 4 (n=23). 7 paciente prezintă scor Charlson 5 și tot 7 paciente scor 6. O singură pacientă a avut scorul 8. Age adjusted Charlson Valoarea medie a scorului Charlson corelat cu vârsta (Age Adjusted Charlson) a fost de 4.2±1.7DS. Între cele două loturi analizate nu au existat diferenţe semnificative (F ANOVA =0.59, p=0.443) în funcţie de administrarea tratamentul neoadjuvant (fig. 10.2). Tabel Scorul Age adjusted Charlson vs. lot studiu Tratament Age adjusted Charlson Total neoadjuvant Fără tratament Cu tratament N % N % Total În lotul de studiu se remarcă un scor minim de 2 și un scor maxim de 10. Cele mai multe cazuri (n=31) au prezentat un scor Charlson corelat cu vârsta de 4. Cu o frecvență crescută se întâlnesc și pacientele cu un scor situat la o valoare de 5 (n=27) și 2 (n=29). 2 paciente au prezentat un scor Charlson corelat cu vârsta de 9 și o pacientă din lotul de studiu un scor de

22 Tabel Tipul terapiei vs. patologie asociată Patologie asociată Total Tratament Cardiacă pulmonară hepatică diabet renală Neoadjuvantă + trat. chirurgical Tratament chirurgical Total n % n % Cele mai multe paciente din lotul de studiu au prezentat asociat patologie hepatică (n=26), dintre care 16 în lotul cu neoadjuvanță și 10 în lotul pacientelor care au beneficiat de tratament chirurgical, urmate de paciente cu patologie renală (n=21) și cardiacă (n=19). Patologia asociată cu frecvența cea mai scăzută a fost reprezentată de cea pulmonară (n=5). Diabetul zaharat a fost întâlnit la 12 paciente, 5 în lotul cu terapie de inducție și 7 paciente cu tratament chirurgical de primă intenție Complicaţii postoperatorii Tabel Complicaţii postoperatorii vs. terapie neoadjuvantă Tratament neoadjuvant Tratament chirurgical Terapie neoadjuvantă + tratament chirurgical Total COMPLICAŢII absente n prezente % 72.31% 27.69% n % 48.53% 51.47% % 39.8% Total Complicaţiile postoperatorii au fost identificate la 39.86% din pacientele lotului de studiu % din cazurile care au urmat terapie neoadjuvantă au prezentat complicaţii postoperatorii, valoare mare comparativ cu frecvenţa pacientelor fără terapie neoadjuvantă şi care au prezentat complicaţii postoperatorii (27.69%). Totuși, mai mult de

23 jumătate din paciente (60.2%) nu au asociat complicații postoperatorii (48.53% din lotul cu neoadjuvanță și 72.31% în lotul care a beneficiat de tratament chirurgical de primă intenție). Rezultatele evidenţiază existenţa unei corelaţii semnificative între prezența complicaţiilor postoperatorii (χ 2 =7.83, r=0.46, p=0.0048, 95%CI) după terapia neoadjuvantă (radioterapie sau chimio-radioterapie). Tabel Estimarea parametrilor de şansă şi risc pentru terapie neoadjuvantă vs. complicaţii postoperatorii Valoare estimată 95% Interval de confidenţă Minim Maxim PARAMETRII de şansă Raport de şansă (OR) PARAMETRII: de risc Raport de risc (RR) Analiza raportului de şansă (OR- estimare retrospectivă) şi a riscului relativ (RR estimare prospectivă) demonstrează faptul că riscul pentru apariția complicaţiilor postoperatorii în urma terapiei neoadjuvante asociată cu tratament chirurgical este de 2.77 ori mai mare comparativ cu pacientele ce au beneficiat de tratament chirurgical ca prim pas terapeutic. Tabel Parametrii estimaţi în testarea asocierii tipului de terapie vs. patologie asociată df=1 Pearson Chi-square Coeficient de corelaţie (Spearman Rank R) COMPLICAŢII POSTOPERATORII urologice septice digestive TVP cardiopulmonare p (95%CI) În studiul de față la 40 de paciente s-au înregistrat complicații de tip urologic, dintre acestea 26 de paciente au fost în lotul cu neoadjuvanță și 13 în lotul cu tratament chirurgical de primă intenție. Complicațiile digestive au fost prezente într-un procent de 18.8%, din care 22.6% în lotul pacientelor cu terapie de inducție. 5 paciente au 21

24 Complicaţii Absente Prezente avut complicații de tip septic. Doar 2 paciente au fost diagnosticate și tratate pentru tromboză venoasă profundă (TVP). 9 paciente au avut simptomatologie cardio-pulmonară. Studiul complicaţiilor postoperatorii a demonstrat existenţa unei asocieri semnificative între tipul complicaţiei şi terapia neoadjuvantă, astfel diferenţe semnificative au fost înregistrate în cazul complicaţiilor urinare (χ 2 =4.4, r=0.38, p=0.036, 95%CI) şi în cazul complicaţiilor medicale (cardiopulmonare) (χ 2 =6.25, r=0.79, p=0.0188, 95%CI), care s-au asociat semnificativ cu tratamentul neoadjuvant Aspecte corelaţionale privind prezența complicaţiilor Tabel Complicaţii vs. stadiul preterapeutic Total Stadiul preterapeutic I A I B II A II B III A III B IV A IV B n % n % Tabel Parametrii estimaţi în testarea asocierii complicaţiilor postoperatorii vs. stadiul preterapeutic df=7 Chi-pătrat 2 p 95% interval de încredere Pearson Chi-pătrat M-L Chi-square Coeficient de corelaţie (Spearman Rank R) Există o asociere moderată între stadiul preterapeutic (stadiul FIGO) şi prezenţa complicaţiilor (χ 2 =18.32, r=0.35, p=0.0035, 95%CI), explicată prin frecvenţa crescută a complicaţiilor în cazul stadiilor IVA (66.7) şi IV B (100%). În cazul pacientelor cu cancer de col uterin Total

25 stadiile incipiente (IA, IB, IIA) se remarcă o incidență relativ egală între acestea (26.9%, 26.7%, respectiv 33.3%). Absența complicațiilor în stadiul IA a fost observată la 19 paciente. Același număr de paciente fără complicații a fost înregistrat și în stadiile IIB. 22 de paciente în stadiile IB nu au avut nici un eveniment în evoluția postoperatorie. Cele 2 paciente în stadiile IIIA nu au avut complicații postoperatorii. În stadiile IIIB și IVA complicațiile au fost prezente la 10, respectiv 4 paciente (tabel 10.16). În ceea ce privește pacientele în stadii local avansate (stadiile IIB-IVB) acestea prezintă într-un procent de 52.31% complicații (tabel 10.25). Scorul Charlson vs. complicaţii În lotul studiat, la un scor Charlson de 2 pacientele au prezentat complicații postoperatorii într-un procent de 31.82%, comparativ cu pacientele cu același scor și fără complicații (68.18%). La un scor Charlson 3 și 4, 11, respectiv 8 paciente au avut evenimente în perioada postoperatorie. La un scor Charlson de 6 se observă că o singură pacientă nu a avut nici o complicație. 1 pacientă care a însumat un scor de 7 a prezentat complicații, concluzie valabilă și pentru pacienta cu scor 8. Tabel Testul pentru compararea valorilor scorului Charlson vs. complicaţii H (95% interval de confidenţă) p Kruskal-Wallis Valoarea medie a scorului Charlson a fost de 3.0±1.3DS, valoarea mediană indicând faptul că 50% din cazuri prezintă valori mai mari de 3. Între cele două loturi analizate (cu/ fără complicații) au existat diferenţe semnificative (H Kruskal-Wallis =6.71, p=0.0095) în funcţie de prezenţa comorbidităților. Age adjusted Charlson vs. complicaţii Valoarea medie a scorului Age adjusted Charlson în cazul pacientelor ce au prezentat complicaţii a fost de 4.8±2.0DS, valoare mediană indicând faptul că 50% din cazuri prezintă valori mai mari de 5. Între cele două grupe analizate (cu/fără complicații) au existat diferenţe semnificative (H Kruskal-Wallis =9.84, p=0.0017) în funcţie de prezenţa comorbidităților asociate cu vârsta. 23

26 7.0 Categ. Box & Whisker Plot: AGE ADJUSTED CHARLSON F(1,131) = , p = ; Kruskal-Wallis-H(1,133) = , p = AGE ADJUSTED CHARLSON absente COMPLICATII Fig Valorile medii ale scorului Age adjusted Charlson vs. complicaţii Tabel Testul pentru compararea valorilor scorului Age adjusted Charlson vs. complicaţii H (95% interval de confidenţă) p Kruskal-Wallis În studiul prezent, la un scor Charlson corelat cu vârsta de 4 se remarcă cele mai multe 11 paciente cu complicații. La un scor de 2 observăm că 8 paciente au prezentat o evoluție grevată de apariția unor complicații. 10 paciente cu scor 5 au avut un eveniment care a necesitat o anumită conduită terapeutică în postoperator, în timp ce 17 paciente cu același scor nu au prezentat complicații. La un scor de 6, doar 6 paciente dintr-un total de 14 nu au avut complicații. Din 11 paciente cu scorul Charlson corelat cu vârsta de 7, 8 au prezentat o complicație. Cele 2 paciente cu scor 9 au fost încadrate în categoria care a dezvoltat o complicație postoperatorie. Studiul corelaţional dintre Age adjusted Charlson şi prezenţa complicaţiilor a demonstrat prezenţa asocierii dintre aceste aspecte (χ 2 =15.49, r=0.378, p=0.001, 95%CI) Evaluarea complicațiilor postoperatorii în funcție de tipul de histerectomie radicală efectuat Tabel Caracteristici generale vs. complicaţii Complicaţii p (95%CI) TOTAL LOT Absente Prezente n (%) n (%) Tratament neoadjuvant 33 (48.53%) 35 (51.47%) Tratament chirurgical 47 (72.31%) 18 (27.69%) 68 prezente Mean Mean±SE Mean±SD 24

27 Stadiu FIGO Incipient (IA-IIA) 49 (72.06%) 19 (27.94%) Local avansat (IIB-IVB) 31 (47.69%) 34 (52.31%) 65 Histerectomie / trachelectomie Trachelectomie 2 (50%) 2 (50%) 4 Histerectomie tip I 19(76%) 6 (24%) 25 Histerectomie tip II 49 (60.49%) 32 (39.51%) Histerectomie tip III 10 (45.45%) 12 (54.55%) 22 Histerectomie tip V 0 (0%) 1 (100%) 1 Mărimea tumorii 4 cm(%) 35 (63.64%) 20 (36.36%) > 4 cm (%) 45 (57.69%) 33 (42.31%) 78 În studiul prezent, un procent de 50% din pacientele care au efectuat trachelectomii radicale au prezentat complicații. În tipul I de histerectomie radicală, 19 paciente nu au avut nici o complicație vs. 6 paciente cu complicații prezente. 32 de paciente cu histerectomie radicală tip II au prezentat un eveniment în evoluția postoperatorie, comparativ cu 49 de paciente cu același tip de intervenție și care nu au prezentat complicații. Situația se schimbă în cazul histerectomiilor radicale tip III în care un număr mai mare de paciente au avut complicații (n=12). Singura pacientă din lotul de studiu cu exenterație pelvină anterioară (histerectomie radicală tip V) a avut o evoluție lent favorabilă, grevată de apariția complicațiilor. A Fig A. Rezecția completă de parametru lateral. B. Tunelul ureteral. Ureterul este detașat de parametrul lateral și de cel anterior cu prezervarea mezoureterului (Colecția Clincii I Chirurgie Oncologică-Institutul Regional de Oncologie Iași, Dr. Ioanid N.) B 25

28 A Fig A. Disecția ureterului din parametru anterior. B. Ureterul eliberat complet din parametrul lateral și anterior (Colecția Clinicii I Chirurgie Oncologică- Institutul Regional de Oncologie Iași, Dr Ioanid N.) B Tipul histerectomiei radicale vs. complicaţii Tabel Histerectomie / trachelectomie vs. complicaţii Histerectomie Trachelectomie Complicaţii Tip I Tip II Tip III Tip V absente n % 50.0% 76.0% 60.5% 45.5% prezente n % 50.0% 24.0% 39.5% 54.5% 100.0% Total % 18.8% 60.9% 16.5% 0.8% Total Tabel Parametrii estimaţi în testarea asocierii histerectomiei / trachelectomiei vs. complicaţii df=4 Chi-pătrat 2 p 95% interval de încredere Pearson Chi-pătrat În lotul studiat au fost efectuate 4 trachelectomii. Cele mai multe paciente au beneficiat de histerectomie radicală tipul II (n= 81 paciente), urmate în 25 de cazuri de histerectomii extrafasciale sau tip I. 22 de paciente au beneficiat de histerectomii radicale tip III. O singură pacientă a fost operată în urgență, practicându-se exenterație pelvină 26

29 anterioară (tabel 10.26). Există o asociere semnificativă între tipul histerectomiei radicale şi complicaţiile postoperatorii ale pacientelor (χ 2 =16.28, r=0.31 p=0.017, 95%CI) (tabel 10.27) Discuții În ultimele decade, prezența comorbidităților a atras atenția asupra rolului clinic în dezvoltarea neoplaziilor, dar și tolerabilitatea pacienților la anumite tratamente, cu evoluții clinice diferite. Prin utilizarea unui indice de comorbiditate atribuit fiecărui pacient, medicul are toate informațiile necesare pentru o decizie terapeutică corectă. În lotul de studiu, la pacientele cu un scor Charlson 2 se observă o rată a complicațiilor postoperatorii de 31.8%, rată ce crește o dată cu creșterea scorului Charlson, ceea ce subliniază importanța afecțiunilor asociate în evoluția postoperatorie a pacientelor cu cancer de col uterin. Mai mult decât atât, 50% din paciente prezintă un scor Charlson corelat cu vârsta mai mare de 5, acestea prezentând și o frecvență mai mare a complicațiilor postoperatorii. Tehnicile chirurgicale îmbunătățite și tratamentul suportiv postoperator a dus la scăderea ratei de mortalitate la 0.5%, în timp ce incidența complicațiilor postoperatorii a rămas la un procent de 25% (344, 345), procent similar celui obținut în studiul de față la pacientele cu cancer de col uterin în stadiile IA-IIB care au beneficiat de intervenție chirurgicală de primă intenție (27.69%). Un element important în acest studiu a reprezentat-o frecvența mai mare a complicațiilor postoperatorii la pacientele care au beneficiat de terapie neoadjuvantă, comparativ cu frecvența pacientelor la care intervenția chirurgicală a fost efectuată de primă intenție. Prezervarea nervilor autonomi pelvini a fost obținută prin separarea ligamentului lateral și cardinal dintre vena uterină profundă și vasele rectale mijlocii, rezecând doar ligamentul cardinal. Deși cele mai multe complicații (mai frecvente intraoperator) sunt prezente la pacientele cu histerectomia radicală de tipul III (n=22), radicalitatea acestei intervenții este necesară pentru rezecția tumorală completă. Orice tehnică chirurgicală nou introdusă are nevoie de o curbă de învățare, ceea ce poate explica într-un fel sau altul complicațiile intraoperatorii mai frecvente. În ceea privește complicațiile postoperatorii, cele mai frecvente complicații din sfera urologică au fost disfuncțiile vezicale (n=13 27

30 paciente) și infecțiile de tract urinar (n=7). Complicațiile digestive au fost prezente la 15 paciente din lotul de paciente care a beneficiat de terapie neoadjuvantă și la 10 paciente cu tratament chirurgical de primă intenție. Deși trachelectomia radicală menajează funcțiile reproductive, acest tip de intervenție se bazează tot pe îndepărtarea țesutului parametrial, și prin urmare aduce cu sine aceleași complicații postoperatorii definite și în cadrul histerectomiei radicale. Actualmente, managementul chirurgical în cancerul de col uterin ar trebui ajustat pe baza factorilor prognostici. În mod particular, chirurgul ar trebui să efectueze o intervenție chirurgicală mai puțin radicală, și implicit cu mai puține complicații postoperatorii (conform datelor din literatură și rezultatelor prezentului studiu) luând în considerare scorul Charlson, scorul Charlson corelat cu vârsta, stadiu tumoral, răspunsul clinic și imagistic la tratamentul neoadjuvant. Extensia și calitatea intervenției chirurgicale influențează numărul de complicații postoperatorii, indicația terapiei adjuvante, morbiditatea, controlul local al tumorii și în consecință supraviețuirea. Vârsta pacientelor şi stadiul preoperator influențează semnificativ prezenţa complicaţiilor postoperatorii. Aceşti parametrii preoperatorii pot fi consideraţi factori predictivi pentru evoluţia postoperatorie. CAPITOLUL 11. EVALUAREA ROLULUI MARKERILOR HEMATOLOGICI ÎN CANCERUL DE COL UTERIN Introducere În încercarea de a estima cât mai bine evoluţia pacientelor cu cancer de col uterin, mai mulţi factori prognostici au fost investigaţi. Anumite combinații ale componentelor hematologice din cadrul răspunsului inflamator sistemic, în mod special, neutrofilele și limfocitele, denumite raportul neutrofile/ limfocite (NLR), au fost demonstrate a avea o valoare prognostică într-o varietate de cancere. Obiectivul principal al acestui studiu este de a sublinia rolul markerilor hematologici în cancerul de col uterin, în vederea asocierii acestora cu caracteristicile clinico-patologice, îndeosebi cu factorii de risc recunoscuți în evoluţia şi prognosticul pacientelor diagnosticate cu 28

31 cancer de col uterin care beneficiază de tratament chirurgical, fie ca primă intenţie terapeutică, fie după tratament neoadjuvant Material și metode Am analizat foile de observaţie clinică din care am extras parametrii de interes pentru susţinerea acestui studiu. NLR (raportul neutrofile/limfocite) a fost definit ca raportul dintre valoarea absolută a neutrofilelor și valoarea absolută a limfocitelor (interval valori normale neutrofile = /microlitru; interval valori normale limfocite = / microlitru). PLR sau Tr/ly (raportul trombocite/ limfocite) a fost definit ca raportul dintre valoarea trombocitelor și valoarea absolută a limfocitelor (valori normale trombocite = / microlitru). MNM (multiplicarea monocitelor cu neutrofile) a fost calculat astfel: (valoarea absolută a monocitelor x valoarea absolută a neutrofilelor) / (valori normale monocite = /microlitru). dnlr (derived neutrophil to lymhocyte ratio) a fost calculat ca fiind raportul dintre neutrofile/ (globule albe-neutrofile) Rezultate Studiu a urmărit corelațiile dintre factorii de prognostic şi valorile neutrofilelor, monocitelor, limfocitelor, NLR, MNM, Tr/Ly, markeri care au fost analizați ca variabile continue. S-a urmărit stabilirea valorii critice a markerilor hematologici (valoare cut-off). Asocierea dintre neutrofile şi stadiul preoperator Categ. Box & Whisker Plot: neutrofile valoare abs F(7,125) = , p = ; Kruskal-Wallis-H(7,133) = , p = neutrofile valoare abs IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB stadiu preoperator Fig Valorile medii ale numărului de neutrofile şi stadiul preoperator În lotul de studiu se observă că în stadiile incipiente (stadiile IA- IIA FIGO) valoarea medie a numărului de neutrofile crește de la Mean Mean±SE Mean±SD 29

32 la Valoarea minimă înregistrată în stadiul IIA FIGO a fost de 1800, iar cea maximă de 5400, ambele valori fiind situate în intervalul de valori normale. Ceea ce se constată pentru stadiile local avansate (stadiile IIB-IVB FIGO) este că valoarea neutrofilele crește o dată cu stadiul tumoral. Astfel, pentru stadiile IIB, valoarea medie înregistrată a fost de , ca pentru stadiile IVB, valoarea neutrofilelor să ajungă la (tabel 11.1). Rezultatele analizei statistice arată că numărul de neutrofile este semnificativ mai mare pentru stadiile preoperatorii III şi IV (F=11.58, p=0.014) (fig. 11.1). Asocierea dintre neutrofile şi numărul de ganglioni invadați Tabel Parametrii estimaţi în corelaţia neutrofile vs. numărul de ganglioni invadați Corelaţie parametrică r p Corelaţia Pearson Coeficient de corelaţie 95% interval de încredere Total lot Există o corelaţie directă semnificativă la nivelul întregului lot (r=0.3806, p=0.038, 95%CI) între numărul de neutrofile şi prezența ganglionilor invadați (tabel 11.4). Tabel Testul pentru compararea numărului de neutrofile vs. invazia în parametre ANOVA F (95% interval de confidenţă) p Total lot Media neutrofilelor la pacientele fără invazie în parametre a fost de , cu o valoare minimă de 400 și una maximă de În cazul pacientelor cu invazie în parametre media neutrofilelor a fost de , cu minima de 930 și maxima de Valoarea numărului de neutrofile a fost semnificativ mai mare în cazul prezenţei invaziei în parametre (F=10.47, p=0.0015, 95%CI). Asocierea dintre neutrofile şi invazia spațiului limfovascular Tabel Testul pentru compararea numărului de neutrofile vs. invazia spațiului limfovascular Kruskal-Wallis F (95% interval de confidenţă) p Total lot În lotul studiat, valoarea medie a numărului de neutrofile în cazul pacientelor fără invazie în spațiul limfovascular a fost de , 30

33 cu o valoare minimă de 400 și cea maximă de În cazul pacientelor cu invazie în spațiul limfovascular, valoarea medie a fost de , cu un minim al neutrofilelor de 930 și un maxim de 9830 (tabel 11.7). Valoarea numărului de neutrofile a fost semnificativ mai mare în cazul prezenţei invaziei spațiului limfovascular (F=4.78, p=0.028, 95%CI) (tabel 11.8). Asocierea dintre neutrofile şi mărimea tumorii Tabel Testul pentru compararea numărului de neutrofile vs. mărimea tumorii Kruskal-Wallis F (95% interval de confidenţă) p Total lot În lotul de studiu, pacientele cu tumori mai mari de 4 cm înregistrează valori mai mari ale numărului de neutrofile, cu un minim de 400 și un maxim de Valoarea medie a neutrofilelor în cazul pacientelor cu tumori sub 4 cm a fost de versus Valoarea minimă a neutrofilelor a fost de 1590, iar cea maximă de Rezultatele analizei au demonstrat faptul că în studiul prezent, valoarea numărului de neutrofile prezintă diferenţe semnificative în cazul tumorilor mai mari de 4 cm (F=4.34, p=0.0372) (tabel 11.10). Analiza corelaţiei multivariate privind valorile neutrofilelor Din analiza regresiei multiple privind valorile neutrofilelor rezultă faptul că stadiul preoperator (β standardizat =0.459, p=0.03), prezența ganglionilor invadaţi (β standardizat =0.56, p=0.04) şi mărimea tumorii (β standardizat =0.61, p=0.023) se corelează semnificativ cu valoarea neutrofilelor, coeficientul beta standardizat având o valoare semnificativă. Asocierea dintre monocite şi numărul de ganglioni invadați Tabel Parametrii estimaţi în corelaţia monocite vs. numărul de ganglioni invadați Corelaţie parametrică - r - Coeficient de corelaţie p - 95% interval de încredere Pearson Total lot

34 Există o corelaţie directă semnificativă între numărul de monocite şi numărul ganglionilor invadaţi (r=0.365, p=0.024, 95%CI) (tabel 11.15). Asocierea dintre monocite şi invazia în parametre, spațiul limfovascular, mărimea tumorii În cazul pacientelor fără invazie în parametre, media monocitelor a fost de 512.3, cu un minim de și un maxim de , valori mici în comparație cu cele ale pacientelor cu invazie în parametre (677.2, cu o valoare minimă de și maximă de ) (tabel 11.16). Valorile monocitelor au prezentat diferenţe semnificative în cazul prezenţei invaziei în parametre (H Kruskal-Wallis =7.32, p=0.0068, 95%CI) (fig.11.14). La nivelul întregului lot este remarcată o valoare medie a numărului de monocite semnificativ mai mare în cazul invaziei spațiului limfovascular (H Kruskal-Wallis =6.67, p=0.0098, 95%CI) (fig.11.15). Rezultatele analizei au demonstrat faptul că valoarea numărului de monocite este semnificativ mai mare în cazul tumorilor mai mari de 4 cm (F ANOVA =5.54 p=0.02) (fig.11.17). Asocierea dintre NLR şi stadiul preoperator Categ. Box & Whisker Plot: NLR F(7,125) = , p = ; Kruskal-Wallis-H(7,133) = , p = NLR I A I B IIA IIB IIIA IIIB IV A IV B stadiu preoperator Mean Mean±SE Mean±SD Fig Valorile medii ale NLR vs. stadiul preoperator În lotul studiat valoarea medie a NLR în cazul pacientelor cu cancer de col uterin stadiile incipiente IA, IB, IIA a fost de 3.3, 3.4, respectiv 4.7. În stadiul IIB, valoarea medie a NLR crește până la 5.5, cu o valoare minimă înregistrată de 1.3 și o valoare maximă de În stadiul IIIA, NLR atinge o valoare medie de 7.4, iar în stadiul IIIB de 7.6. În stadiile IVA și IVB valorile NLR au fost de 8.3, respectiv 9.1. Valoarea NLR este semnificativ mai mică pentru stadiile preoperatorii I 32

35 şi II și mai mari în stadiile local avansate. (H=26.5, p=0.0004). Valorile NLR nu au fost omogene fiind întâlnite deviaţii standard diferite în funcţie de stadiul preoperator (Levene test-p= ) (fig ). Asocierea dintre NLR şi numărul de ganglioni invadați Tabel Parametrii estimaţi în corelaţia NLR vs. numărul de ganglioni invadați Corelaţie parametrică- r-coeficient de corelaţie p-95% interval de încredere Pearson Total lot Analiza corelaţională a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă între NLR şi numărul ganglionilor invadaţi (r=0.308, p=0.016, 95%CI). Asocierea dintre NLR şi invazia în parametre, invazia spațiului limfovascular și mărimea tumorii În cazul pacientelor cu invazie în parametre valorile NLR au fost semnificativ mai mari comparativ cu pacientele fără invazie în parametre (5.70 vs. 4.18) (H=4.3, p=0.035 Valoarea NLR pentru pacientele lotului de studiu a fost influenţată semnificativ de invazia spaţiului limfovascular (F=9.079, p=0.0151), astfel la pacientele cu invazie în spațiul limfovascular valoarea NLR a fost de 5.21, iar la pacientele fără invazie limfovasculară valoarea NLR a fost de Rezultatele analizei au demonstrat faptul că în lotul studiat valoarea NLR este semnificativ mai mare în cazul tumorilor mai mari de 4 cm (H=9.83, p=0.0017). Asocierea dintre MNM şi stadiul preoperator Categ. Box & Whisker Plot: MNM(monocite*neutrofile) F(7,125) = , p = ; Kruskal-Wallis-H(7,133) = , p = MNM(monocite*neutrofile) Mean -100 Mean±SE IA IB IIA IIB IIIA IIIB IVA IVB Mean±SD stadiu preoperator Fig Valorile medii ale MNM şi stadiul preoperator 33

36 În stadiile incipiente IA, IB, IIA MNM are o valoare medie de 170.4, 228.8, respectiv În stadiile local avansate, MNM are o valoare medie de pentru stadiul IIB, pentru stadiul IIIA, pentru stadiul IIIB, pentru stadiul IVA și pentru stadiul IVB (tabel 11.51). Valoarea MNM este semnificativ mai mică pentru stadiile preoperatorii I şi II (F=22.48, p=0.02) (fig ) şi creşte semnificativ pentru stadiile IVA şi IVB. Asocierea dintre MNM şi numărul de ganglioni invadați Tabel Parametrii estimaţi în corelaţia MNM vs. numărul de ganglioni invadați Corelaţie r-coeficient de corelaţie p-95% interval de încredere parametrică Corelaţia Pearson Analiza corelaţională a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă între MNM şi numărul ganglionilor invadaţi la nivelul lotului de studiu (r=0.42, p=0.02, 95%CI). Asocierea dintre MNM şi invazia în parametre, invazia spațiului limfovascular, mărimea tumorii Valorile MNM au prezentat modificări semnificative în funcţie de invazia în parametre (H=15.152, p=0.0001, 95%CI) (fig.11.48), astfel că la pacientele cu invazie în parametre media MNM a fost mai mare comparativ cu pacientele fără invazie în parametre (366.6 vs ). De asemenea este remarcat faptul că în cazul invaziei în parametre varianţa valorilor MNM este semnificativ mai mare comparativ cu varianţa valorilor înregistrate în cazul absenţei invaziei în parametre (tabel 11.55). La pacientele cu invazie în spațiul limfovascular, valoarea medie a MNM a fost de comparativ cu pacientele la care invazia spațiului limfovascular a fost absentă. Valoarea MNM pentru pacientele lotului de studiu a fost influenţată semnificativ de invazia spaţiului limfovascular (H=9.73, p=0.0018). Rezultatele analizei demonstrează faptul că în lotul studiat valorile MNM sunt semnificativ mai mari în cazul tumorilor mai mari de 4 cm, înregistrându-se o valoare medie de comparativ cu pacientele la care tumora a măsurat mai puțin de 4 cm și la care valoarea medie a fost de (H Kruskal-Wallis =4.63, p=0.031, 95%CI). 34

37 Tabel Markeri hematologici vs. răspunsul la tratamentul neoadjuvant Răspuns la terapia neoadjuvantă (n=68) Răspuns Răspuns Nonresponderi complet parţial (medie±ds) (medie±ds) (medie±ds) Markeri hematologici Monocite ± ± Neutrofile ± ± NLR 4.95± ±1.97 MNM ± ± raport trombocite/ ly ± ± p (95%CI ) ± ± ± ± ±138.1 << În lotul de studiu se remarcă faptul că în cazul pacientelor cu răspuns complet la neodjuvanță, markerii hematologi de tipul neutrofile, NLR, trombocite/ly și MNM au valori scăzute comparativ cu pacientele care prezintă răspuns parțial sau sunt încadrate în categoria non-responderilor (p=0.005, p= , p=0.008, respectiv p<<0.001). În ceea ce privește pacientele cu răspuns complet valoarea neutrofilelor a fost de , comparativ cu pacientele cu răspuns parțial unde valoarea neutrofilelor a fost sau non-responderi cu o valoare a neutrofilelor de Pentru NLR valoarea a fost semnificativ mai mică (4.95) în cazul pacientelor cu răspuns complet comparativ cu non-responderi unde valoarea NLR a fost de MNM a înregistrat valori mai mici la pacientele cu răspuns complet (153.14) când a fost comparată cu valoarea MNM în cazul pacientelor considerate non-responderi (245.84). Raportul Tr/ly a fost de asemenea scăzut la pacientele cu răspuns complet (292.74) față de non-responderi (422.75). În cazul monocitelor nu se observă diferențe semnificative din punct de vedere statistic între cele 3 loturi de paciente (p=0.057). 35

38 EVALUAREA VALORILOR DE PROGNOSTIC A MARKERILOR HEMATOLOGICI ÎN CANCERUL DE COL UTERIN Pentru a evalua puterea discriminatorie a valorilor markerilor hematologici privind stadiul cancerului de col uterin, prezenţa ganglionilor invadaţi, invazia în parametre, invazia spațiului limfovascular şi mărimea tumorii de peste 4 cm în cazul pacientelor din lotul analizat, s-a realizat curba ROC, aceasta reprezentând un raport complet între sensibilitate şi specificitate, fiind un instrument fundamental pentru evaluare. Rezultatele acestui studiu relevă faptul că valoarea cut-off a neutrofilelor este utilă pentru prezicerea prezenței doar a ganglionilor invadați (p=0.005) și a invaziei în parametre (p=0.004). În ceea ce privește stadiul preoperator, invazia în spațiul limfovascular și mărimea tumorii, valoarea cut-off a neutrofilelor nu a prezentat semnificație statistică. Se observă în prezentul studiu că valoarea cut-off a monocitelor calculată pentru stadiul preoperator poate prezice un stadiu mai avansat (p= ). De asemenea, o valoare optimă a monocitelor poate prezice prezența ganglionilor invadați (p=0.019), invazia în parametre (p=0.019) și mărimea tumorii peste 4 cm (p=0.001). În schimb, valoarea cut-off calculată nu s-a asociat statistic cu invazia în spațiul limfovascular (p=0.432). În studiul prezent, se observă că valorile optime ale raportului NLR poate fi util în prezicerea unui stadiu preoperator avansat (p=0.0001) și a unei tumori cervicale cu dimensiuni peste 4 cm (p=0.004). Rezultatele nu sunt, însă, semnificative din punct de vedere statistic pentru prezența ganglionilor invadați, a invaziei în parametre și a spațiului limfovascular. Rezultatele studiului arată că valorile cut-off calculate pot prezice prezența invaziei în parametre (p=0.02) și a invaziei în spațiul limfovascular (p=0.02), dar nu pot prezice un stadiu avansat, prezența invaziei ganglionare sau o tumoră mai mare de 4 cm. Se observă în studiul prezent că valorile cut-off calculate pentru MNM pot prezice prezența ganglionilor invadați (p=0.008), invazia în parametre (p ), invazia spațiului limfovascular (p=0.001) și o mărime a tumorii mai mare de 4 cm (p=0.03). Valoarea cut-off 36

39 calculată pentru MNM nu poate prezice un stadiu incipient sau local avansat (p=0.6) (tabel 11.81) Discuții Factorii de prognostic, cum ar fi mărimea tumorii, ganglionii invadați, invazia spațiului limfovascular, tipul histologic, sunt folosiți de rutină pentru a prezice evoluția pacientelor cu cancer de col uterin. Există date în literatură care arată legătura dintre cancer și inflamație, legătură care a fost observată în urmă cu aproximativ 150 de ani în urmă. Virchow a fost primul care a indicat că apariția cancerului tinde să apară la locurile unde există inflamație cronică (267). În studiul prezent, numărul de neutrofile crescut se corelează semnificativ statistic cu stadiile preoperatorii III şi IV ( p=0.014), cu numărul de ganglioni invadați (p=0.038), cu invazia în parametre (p=0.0015), cu invazia spațiului limfovascular (p=0.028) și cu prezența tumorilor cervicale mai mari de 4 cm (p=0.0372). Rezultatele studiului prezent arată că valoarea NLR este semnificativ mai mică pentru stadiile preoperatorii I şi II (p=0.0004). În conformitate cu datele din literatură, analiza corelaţională pe lotul de studiu a demonstrat faptul că există o asociere semnificativă între NLR şi prezența ganglionilor invadați. NLR se corelează semnificativ și cu invazia în parametre, invazia spaţiului limfovascular și cu prezența tumorilor mai mari de 4 cm. În ceea ce privește gradding-ul tumoral se constată valori semnificativ mai mari ale NLR în cazul tumorilor slab diferențiate comparativ cu valorile întâlnite în cazul G1 şi G2 (bine diferențiate, respectiv moderat diferențiate). Rezultatele pe care le-am obținut în urma analizei statistice aduc informații cu privire la numărul de monocite și asocierea cu diferiți parametri clinico-patologici, de exemplu numărul monocitelor crescute se corelează cu stadiul preterapeutic, prezența ganglionilor invadați, mărimea tumorii, invazia în parametre și invazia spațiului limfovascular. Ceea ce se observă în studiul meu este că raportul tr/ly se asociază cu stadiul tumoral, invazia în parametre, invazia spațiului limfovascular, dar nu se asociază cu numărul de ganglioni invadați sau cu mărimea tumorii. Deși rezultatele mai sus menționate susțin faptul că markerii hematologici se corelează cu anumite caracteristici clinico-patologice, mi-am propus să introduc un nou element, și anume, să identific 37

40 valoarea acestor markeri de la care pot să estimez că voi avea prezenți factorii de prognostic negativi la pacientele cu cancer de col uterin. Un alt subiect care mi-a atras atenția la momentul realizării acestui studiu a fost caracterizarea acestor markeri hematologici la pacientele care au beneficiat de neoadjuvanță. Ceea ce a rezultat în cadrul analizei au fost valorile scăzute ale neutrofilelor, NLR, MNM și trombocite/ly la pacientele cu răspuns complet, comparativ cu valorile înregistrate mai mari la pacientele cu răspuns parțial sau nonresponderi. Acest fapt conturează importanța tabloului hematologic și parametrii care pot fi ușor utilizați, fără costuri suplimentare în vederea stabilirii evoluției ulterioare la tratament. CAPITOLUL 12. EVALUAREA IMUNOHISTOCHIMICĂ A E-CADERINEI, CD44v6, COX2 și CD4 ÎN CARCINOAMELE SCUAMOASE CERVICALE CU SAU FĂRĂ TRATAMENT NEOADJUVANT (TNA) Introducere Design-ul studiului este unul comparativ în carcinoamele cervicale care au beneficiat de tratament neoadjuvant față de cele fără terapie neoadjuvantă, urmărind: - realizarea unui profil cât mai fidel al expresiei COX-2 în carcinoamele scuamoase cervicale și interpretarea valențelor ca factor de prognostic nefavorabil și de predicție a rezistenței la chimio-radioterapie; - demonstrarea potențialului metastatic prin caracterizarea imunoexpresiei markerilor de adeziune intercelulară, E- caderina și CD44; - evaluarea răspunsului inflamator prin imunoexpresia CD4 în cele două categorii de tumori studiate; - studierea posibilelor corelații dintre expresia markerilor tumorali și alți factori clinico-morfologici de prognostic ; - evaluarea corelațiilor expresiei markerilor cu parametrii morfologici tumorali (tipul histologic, gradul diferențierii, invazia limfovasculară, interesarea limfoganglionară, mărimea tumorii); - demonstrarea utilității unui panel de markeri tumorali în predicția comportamentului tumoral. 38

41 12.2. Material și metode Secțiunile tisulare au fost atent selecționate de la 24 de paciente cu cancer cervical (diagnosticate prin examen histopatologic de rutină), incluzând 12 paciente în stadiul FIGO IB-IIB ce au beneficiat de tratament chirurgical de primă linie și 12 paciente în stadiul FIGO IIB- IIIB, cu terapie neoadjuvantă urmată de histerectomie radicală. Fragmentele tisulare au fost fixate pentru 24 de ore în formalină tamponată și procesate pentru includerea la parafină. Pentru examenul imunohistochimic, au fost utilizate lame adezive Superfrost Plus, iar secțiunile seriate de 4 μm au fost deparafinate cu xilen și rehidratate cu alcool absolut (96, 70 ) și apă distilată. Pentru E-caderină, CD44v6 și COX-2, s-au utilizat Epitope Retrieval Solution ph 6 (cod RE7113, Novocastra, UK), Epitope Retrieval Solution ph 8 (cod RE7116, Novocastra, UK) și respectiv Epitope Retrieval Solution ph 8 (cod RE7116, Novocastra, UK). După blocarea peroxidazei endogene și legarea nespecifică, secțiunile au fost incubate cu anticorpul primar, anticorpul monoclonal anti-e-caderină (mouse, clona 36B5, cod PA0387, Novocastra, UK), soluție ready-to-use, anticorp monoclonal anti-cd44v6 (mouse, clona vff-7, cod NCL-CD44v6, Novocastra, UK), diluție 1:100 și anticorp monoclonal anti-cox-2 (mouse, clona CX-294, code M3617, DAKO, Denmark), diluție 1:200. Pentru vizualizarea reacției imune s a utilizat kitul de detecție cu polimeri, Novolink Polymer Detection System (cod REF150-CE, Novocastra, UK), urmărind etapele de lucru caracteristice. Pentru detecția imună calitativă a CD4 (anti-cd4, clona SP35, cod M3350, anticorp monoclonal primar, rabbit, Spring Bioscience, CA) s-a utilizat sistemul automat de pregătire a lamelor Ventana, care presupune deparafinarea, demascarea epitopului antigenic în soluție cu ph 8, incubarea anticorpului primar la 37 pentru 16 minute, contracolorare cu hematoxilină timp de 8 minute Rezultate Imunocolorarea COX-2 Expresia COX-2 a prezentat colorare fină citoplasmatică, atât în celulele tumorale cât și în celulele stromale inflamatorii. Raportat la scorul Allred, rezultatele examenului semicantitativ ale reacțiilor imunohistochimice, sunt sumarizate în tabelul Scorul general a fost mai mare în carcinoamele scuamoase cu răspuns parțial la 39

42 terapia neoadjuvantă (9 cazuri), fără nici o corelație cu chimio- sau radioterapia. Trei cazuri au prezentat un scor mai mic, două cu răspuns complet la TNA și unul cu răspuns parțial, dar cu metastaze limfoganglionare. Referitor la imunocolorarea citoplasmatică a COX-2, o expresie mai slabă s-a observat mai ales la specimenele cu TNA, pe când o expresie mai intensă la cazurile fără TNA. Imunocolorarea COX-2 a celulelor stromale inflamatorii a fost mai intensă la cazurile cu TNA, comparativ cu cele care nu au beneficiat de TNA, fără ca intensitatea imunomarcajului celulelor stromale să fie proporțională cu intensitatea colorării celulelor tumorale. Cel mai mare scor a fost observat în carcinoamele scuamoase de grad înalt sau în cele cu interesare limfoganglionară sau invazie vasculară. Au existat 3 cazuri de carcinoame scuamoase, high grade sau cu metastaze limfoganglionare, cu un scor mai mic decât cele descrise mai sus. Datele noastre relevă 16 cazuri ce aparțin ambelor categorii, cu sau fără TNA, cu același scor Allred, după cum urmează: 3 cazuri fără TNA și 9 cazuri cu TNA cu valoarea 4, și 1 caz fără TNA și 3 cazuri cu TNA, cu valoarea 2. Fig Carcinom cervical scuamocelular grad 2, fără TNA, imunocolorare intensă și difuză a cel. stromale inflamatorii, lipsa imunoexpresiei la nivelul cel. tumorale (anti COX-2, x10) Fig Carcinom cervical scuamocelular nekeratinizat, grad 2, cu TNA, imunocolorare citoplasmatică medie și difuză a celulelor tumorale (anti COX-2, x10) Corelaţii între COX-2 şi N (ganglioni invadați), invazia în parametre, invazia limfovasculară 40

43 Tabel Testul Lambda pentru asocierea valorilor COX-2 vs. N, invazia în parametre şi invazia limfovasculară Lambda p N Invazie în parametre Invazie limfovasculară Există o asociere puternică între COX-2 şi invazia în parametre prezentă (λ =0.667, p=0.001), în sensul că pacientele care au un nivel mai ridicat de COX-2 prezintă într-o măsură mai mare invazie în parametre faţă de cele care au un nivel scăzut de COX-2. Imunocolorarea CD44v6 Expresia CD44v6 prezintă colorare membranară, uneori citoplasmatică, cu variate intensități ale imunopozitivității. Pentru ambele categorii de tumori, care au beneficiat sau nu de TNA, nu s-a putut face o corelație semnificativă între expresia CD44v6 și anumiți parametri clinico-morfologici, cum ar fi gradul de diferențiere tumorală. Se poate aprecia însă că intensitatea imunoexpresiei CD44v6 a fost mai mare în cazul tumorilor mai agresive, care prezentau invazie limfovasculară și interesare limfoganglionară. Referitor la scorul reacției pozitive, tumorile fără TNA au fost numeric uniform distribuite printre cele cu scor 3 sau 4 și cazurile cu scor 1 sau 2. Două cazuri cu scor 4 au avut grad 2, dar invazie limfovasculară și implicare limfoganglionară, un caz a fost grad 2 și unul grad 3. Ambele cazuri cu scor 3 aveau grad 3, unul fiind asociat de asemenea cu carcinom endometrial in situ, 4 cazuri cu scor 2 aveau grad 2, două cu interesare limfoganglionară sau invazie limfovasculară și un caz a fost grad 3. A existat un caz cu scor 1, de grad 2 cu invazie limfovasculară. Dintre cazurile care au beneficiat de TNA, 7 tumori au prezentat un scor mai mic, fără corelație cu clasificarea patologică postterapie neoadjuvantă și intensitatea reacției imune. Două cazuri ce au prezentat cel mai mare scor au beneficiat atât de radio-, cât și de chimioterapie. 5 din 7 cazuri cu scor 1 au avut radio- și chimioterapie, iar 3 cazuri doar cu radioterapie, toate prezentând un răspuns parțial la TNA. 41

44 Fig Carcinom cervical scuamocelular nekeratinizat, grad 3, fără TNA, imunocolorare membranară slabă și focală a celulelor tumorale (anti-cd44v6, x 20) Fig Carcinom cervical scuamocelular keratinizat ulcerat infiltrativ, cu TNA, imunocolorare membranară medie și difuză a celulelor tumorale (anti-cd44v6, x10) Corelaţii între CD44v6 şi N, invazia în parametre şi invazia limfovasculară Tabel Testul Lambda pentru asocierea valorilor CD44v6 vs. N, invazia în parametre şi invazia limfovasculară Lambda P N Invazie în parametre Invazie limfovasculară Există o legătură minimal semnificativă între CD44v6 şi invazia în parametre (λ =0.500, p=0.064), astfel pacientele care au un grad mai mare de infiltrat CD44v6 prezintă într-o măsură mai mare invazie în parametre faţă de pacientele care au un nivel scăzut de CD44v6. Imunocolorarea E-caderinei Având în vedere examenul semicantitativ al reacției imunohistochimice, expresia E-caderinei a fost pozitivă în celulele tumorale, cât și în epiteliul de suprafață, dar nu și în țesutul conjunctiv. La nivelul epiteliului de suprafață, imunocolorarea a fost îndeosebi membranară omogenă în straturile bazal și parabazal, scăzând progresiv spre suprafață. Printre carcinoamele scuamoase fără TNA, au existat 10 cazuri cu scor 3, un caz ( grad 2 fără interesare limfoganglionară) cu scor 2 și un caz (grad 2, cu invazie limfovasculară) cu cel mai mare scor (scor 4). În unele tumori de grad 2, imunocolorarea a fost heterogenă, cu colorare membranară în aria centrală a insulelor 42

45 tumorale și mai multă colorare citoplasmatică spre periferia tumorii. Oricum, cazurile de grad 3 au prezentat o intensitate mai mică a colorării membranare și o colorare citoplasmatică mai intensă. Dintre cazurile cu TNA, imunoexpresia E-caderinei a fost aproximativ constantă, 11 cazuri prezentând scor 3 și un caz scor 4. Corelaţii între E-caderină, N, invazia în parametre şi invazia limfovasculară Tabel Testul Lambda pentru asocierea valorilor E-caderinei vs. N, invazia în parametre şi invazia limfovasculară Lambda p N Invazie în parametre Invazie limfovasculară În lotul de studiu nu se remarcă o asociere semnificativă din punct de vedere statistic între E-caderină și ganglioni invadați (p=0.307), invazia în parametre (p=0.307) și invazia spațiului limfovascular (p=0.307). Imunocolorarea CD4 Expresia CD4 a fost evaluată în celulele inflamatorii intratumorale și din aria peritumorală, fiind evaluată în nucleu sau citoplasmă. Dintre carcinoamele scuamoase fără TNA, 6 cazuri au prezentat scor 3, 5 cazuri scor 2, iar un caz nu a prezentat imunoexpresie. Nu a existat vreo relație între intensitatea reacției și gradul tumoral, interesarea limfoganglionară sau invazia limfovasculară. Leziunile de grad mai scăzut (grad 2) au prezentat o distribuție mai largă a imunoexpresiei CD4, atât la nivel stromal cât și epitelial. În cadrul tumorilor care au fost tratate cu TNA, 3 cazuri au prezentat cel mai mare scor de 3, fiecare dintre acestea beneficiind doar de radio- sau chimioterapie, cu răspuns parțial, 6 cazuri au prezentat scor 2 și 3 cazuri scor 1. 43

46 Fig Carcinom cervical scuamocelular keratinizat, grad 2, fără TNA, imunocolorare citoplasmatică intensă și difuză a celulelor inflamatorii (anti-cd4, x10) Fig Carcinom cervical scuamocelular, cu TNA, imunocolorare citoplasmatică și nucleară intensă și difuză a celulelor inflamatorii peritumorale (anti-cd4, x10) Corelaţii între CD4 şi N, invazia în parametre şi invazia limfovasculară Tabel Testul Lambda pentru asocierea valorilor CD4 vs. N, invazia în parametre şi invazia limfovasculară Lambda p N Invazie în parametre Invazie limfovasculară În lotul de studiu nu se remarcă asocieri semnificative din punct de vedere statistic între imunoexpresia CD4 și prezența ganglionilor invadați (p=0.455), invazia în parametre (p=0.190) și invazia limfovasculară (p=0.653) Discuții Deși numeroase studii au demonstrat eficiența terapiei neoadjuvante (TNA) în diferite tipuri de carcinoame de col uterin, parametrii la nivel celular, cu rol în reglarea răspunsului diferit la acest tratament nu au fost suficient explorați. 44

57. Cancerul vaginului

57. Cancerul vaginului 57. Cancerul vaginului - epidemiologie - istorie naturală - clasificare TNM si histopatologica, - simptomatologie, - diagnostic - evoluţie - indicaţie terapeutică - principalele asocieri de chimioterapie

More information

Procesarea Imaginilor

Procesarea Imaginilor Procesarea Imaginilor Curs 11 Extragerea informańiei 3D prin stereoviziune Principiile Stereoviziunii Pentru observarea lumii reale avem nevoie de informańie 3D Într-o imagine avem doar două dimensiuni

More information

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE ASISTENŢĂ PRIMARĂ A STĂRII DE SĂNĂTATE ŞI EPIDEMIOLOGIE TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT PROGNOSTICUL CANCERULUI DE COL

More information

GHID DE TERMENI MEDIA

GHID DE TERMENI MEDIA GHID DE TERMENI MEDIA Definitii si explicatii 1. Target Group si Universe Target Group - grupul demografic care a fost identificat ca fiind grupul cheie de consumatori ai unui brand. Toate activitatile

More information

SUMMARY OF PHD. THESIS RESEARCH ON ALUMINUM VACUUM CASTING OF COMPLEX PARTS

SUMMARY OF PHD. THESIS RESEARCH ON ALUMINUM VACUUM CASTING OF COMPLEX PARTS Investeşte în oameni! FONDUL SOCIAL EUROPEAN Programul Operational Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane 2007-2013 Eng. Alina Ioana LUCA SUMMARY OF PHD. THESIS RESEARCH ON ALUMINUM VACUUM CASTING

More information

Subiecte Clasa a VI-a

Subiecte Clasa a VI-a (40 de intrebari) Puteti folosi spatiile goale ca ciorna. Nu este de ajuns sa alegeti raspunsul corect pe brosura de subiecte, ele trebuie completate pe foaia de raspuns in dreptul numarului intrebarii

More information

Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative

Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modalitǎţi de clasificare a datelor cantitative Modul de stabilire a claselor determinarea pragurilor minime şi maxime ale fiecǎrei clase - determinǎ modul în care sunt atribuite valorile fiecǎrei clase

More information

TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN CANCERUL MAMAR

TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN CANCERUL MAMAR UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT TRATAMENTUL CHIRURGICAL ÎN CANCERUL MAMAR CONDUCATOR DE DOCTORAT: PROF. UNIV. DR. DAN GABRIEL MOGOŞ STUDENT DOCTORAND:

More information

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA SCOALA DOCTORALA

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA SCOALA DOCTORALA UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA SCOALA DOCTORALA Rezumat Cancerul de endometru aspecte etiopatogenice, diagnostice şi terapeutice Conducător ştiinţific Prof. Dr. Nemeş Răducu Nicolae Doctorand

More information

Dispozitive Electronice şi Electronică Analogică Suport curs 02 Metode de analiză a circuitelor electrice. Divizoare rezistive.

Dispozitive Electronice şi Electronică Analogică Suport curs 02 Metode de analiză a circuitelor electrice. Divizoare rezistive. . egimul de curent continuu de funcţionare al sistemelor electronice În acest regim de funcţionare, valorile mărimilor electrice ale sistemului electronic sunt constante în timp. Aşadar, funcţionarea sistemului

More information

PACHETE DE PROMOVARE

PACHETE DE PROMOVARE PACHETE DE PROMOVARE Școala de Vară Neurodiab are drept scop creșterea informării despre neuropatie diabetică și picior diabetic în rândul tinerilor medici care sunt direct implicați în îngrijirea și tratamentul

More information

Actualităţi în Screening, Diagnostic, Chirurgie Oncologică a Sânului și Radioterapie High Tech

Actualităţi în Screening, Diagnostic, Chirurgie Oncologică a Sânului și Radioterapie High Tech SOCIETATEA DE CHIRURGIE A SÂNULUI CANCERUL MAMAR 8-9 Noiembrie 2013 CROWNE PLAZA BUCUREȘTI SOCIETATEA DE CHIRURGIE A SÂNULUI Stimaţi colegi, Ne face plăcere să fim împreună la prima ediţie a Conferinţei

More information

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N

2. Setări configurare acces la o cameră web conectată într-un router ZTE H218N sau H298N Pentru a putea vizualiza imaginile unei camere web IP conectată într-un router ZTE H218N sau H298N, este necesară activarea serviciului Dinamic DNS oferit de RCS&RDS, precum și efectuarea unor setări pe

More information

Managementul referinţelor cu

Managementul referinţelor cu TUTORIALE DE CULTURA INFORMAŢIEI Citarea surselor de informare cu instrumente software Managementul referinţelor cu Bibliotecar Lenuţa Ursachi PE SCURT Este gratuit Poţi adăuga fişiere PDF Poţi organiza,

More information

METODE FIZICE DE MĂSURĂ ŞI CONTROL NEDISTRUCTIV. Inspecţia vizuală este, de departe, cea mai utilizată MCN, fiind de obicei primul pas într-o

METODE FIZICE DE MĂSURĂ ŞI CONTROL NEDISTRUCTIV. Inspecţia vizuală este, de departe, cea mai utilizată MCN, fiind de obicei primul pas într-o Cuprins: 1. Introducere 2. Inspecţia vizuală 6. Testarea ultrasonică 7. Radiografia 3. Metoda lichidului penetrant 4. Inspecţia cu particule magnetice 5. Testarea folosind curenţii Eddy 1 Inspecţia vizuală

More information

INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ:

INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: INSTRUMENTE DE MARKETING ÎN PRACTICĂ: Marketing prin Google CUM VĂ AJUTĂ ACEST CURS? Este un curs util tuturor celor implicați în coordonarea sau dezvoltarea de campanii de marketingși comunicare online.

More information

Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare

Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare Tumorile stromale gastrointestinale Recomandările ESMO pentru diagnosticare, tratament şi monitorizare P. G. Casali 1, L. Jost 2, P. Reichardt 3, M. Schlemmer 4 & J.-Y. Blay 5 Din partea Grupului de Lucru

More information

INFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M )

INFORMAȚII DESPRE PRODUS. FLEXIMARK Stainless steel FCC. Informații Included in FLEXIMARK sample bag (article no. M ) FLEXIMARK FCC din oțel inoxidabil este un sistem de marcare personalizată în relief pentru cabluri și componente, pentru medii dure, fiind rezistent la acizi și la coroziune. Informații Included in FLEXIMARK

More information

FACTORİ DE İNFLUENŢA ASUPRA DURATEİ DE SUPRAVİETUİRE İN CANCERUL COLORECTAL

FACTORİ DE İNFLUENŢA ASUPRA DURATEİ DE SUPRAVİETUİRE İN CANCERUL COLORECTAL UNİVERSİTATEA DE MEDİCİNĂ ŞI FARMACİE DİN CRAİOVA ȘCOALA DOCTORALĂ FACTORİ DE İNFLUENŢA ASUPRA DURATEİ DE SUPRAVİETUİRE İN CANCERUL COLORECTAL - rezumat - CONDUCATOR DOCTORAT PROF. UNİV. DR. CİUREA TUDOREL

More information

ARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962)

ARBORI AVL. (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) ARBORI AVL (denumiti dupa Adelson-Velskii si Landis, 1962) Georgy Maximovich Adelson-Velsky (Russian: Гео ргий Макси мович Адельсо н- Ве льский; name is sometimes transliterated as Georgii Adelson-Velskii)

More information

DISTRIBUŢIA GENOTIPURILOR HPV ÎN NEOPLAZIILE CERVICALE INTRAEPITELIALE EXPERIENŢA CDT VICTOR BABEŞ

DISTRIBUŢIA GENOTIPURILOR HPV ÎN NEOPLAZIILE CERVICALE INTRAEPITELIALE EXPERIENŢA CDT VICTOR BABEŞ ARTICOLE GENERALE 9 DISTRIBUŢIA GENOTIPURILOR HPV ÎN NEOPLAZIILE CERVICALE INTRAEPITELIALE EXPERIENŢA CDT VICTOR BABEŞ Prevalence and distribution of high-risk genotypes of HPV in women with cervical intraepithelial

More information

STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 2010 ÎN JUDEŢUL SIBIU

STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 2010 ÎN JUDEŢUL SIBIU STUDIUL DE ANALIZĂ A COST-EFICACITĂŢII SERVICIILOR DE ASISTENŢĂ MEDICALĂ COMUNITARĂ DIN COMUNITĂŢILE ASISTATE PE ANUL 00 ÎN JUDEŢUL SIBIU Dr. Doina MERLA, Doctor în medicină, licenţiată în asistenţă medicală

More information

IMPACTUL STATUSULUI NUTRIŢIONAL ASUPRA PACIENTULUI AFLAT ÎN PERIOADA PERIOPERATORIE

IMPACTUL STATUSULUI NUTRIŢIONAL ASUPRA PACIENTULUI AFLAT ÎN PERIOADA PERIOPERATORIE UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GRIGORE T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT IMPACTUL STATUSULUI NUTRIŢIONAL ASUPRA PACIENTULUI AFLAT ÎN PERIOADA PERIOPERATORIE Conducător

More information

Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip

Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir. Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir Mods euro truck simulator 2 harta romaniei by elyxir.zip 26/07/2015 Download mods euro truck simulator 2 harta Harta Romaniei pentru Euro Truck Simulator

More information

Eng. Rebeca - Maria COLDA. PhD Thesis Abstract. CONTRIBUTiONS TO THE OPTIMIZATION OF THE USAGE OF RADIO RESOURCES IN WIRELESS SYSTEMS

Eng. Rebeca - Maria COLDA. PhD Thesis Abstract. CONTRIBUTiONS TO THE OPTIMIZATION OF THE USAGE OF RADIO RESOURCES IN WIRELESS SYSTEMS Investeşte în oameni! FONDUL SOCIAL EUROPEAN Programul Operaţional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 2007 2013 Axa prioritară: 1 Educaţia şi formarea profesională în sprijinul creşterii economice

More information

Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale.

Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale. REZUMAT Fenomene electrostatice şi materiale dielectrice. Modelare experimentală şi numerică şi aplicaţii industriale. Lucrarea de faţă prezintă succint, dar argumentat, activitatea profesională desfăşurată

More information

earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom

earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom earning every day-ahead your trust stepping forward to the future opcom operatorul pie?ei de energie electricã și de gaze naturale din România Opcom RAPORT DE PIA?Ã LUNAR MARTIE 218 Piaţa pentru Ziua Următoare

More information

Preţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%]

Preţul mediu de închidere a pieţei [RON/MWh] Cota pieţei [%] Piaţa pentru Ziua Următoare - mai 217 Participanţi înregistraţi la PZU: 356 Număr de participanţi activi [participanţi/lună]: 264 Număr mediu de participanţi activi [participanţi/zi]: 247 Preţ mediu [lei/mwh]:

More information

CONTRIBUŢII PRIVIND MANAGEMENTUL CALITĂȚII PROIECTULUI ÎN INDUSTRIA AUTOMOTIVE

CONTRIBUŢII PRIVIND MANAGEMENTUL CALITĂȚII PROIECTULUI ÎN INDUSTRIA AUTOMOTIVE UNIVERSITATEA POLITEHNICA TIMIŞOARA Școala Doctorală de Studii Inginerești Ing. Daniel TIUC CONTRIBUŢII PRIVIND MANAGEMENTUL CALITĂȚII PROIECTULUI ÎN INDUSTRIA AUTOMOTIVE Teză destinată obținerii titlului

More information

CONTRIBUŢII LA CUNOAŞTEREA ASPECTELOR ȊN CANCERUL GASTRIC

CONTRIBUŢII LA CUNOAŞTEREA ASPECTELOR ȊN CANCERUL GASTRIC Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Facultatea de Medicină Generală Universitatea de Medicină şi Farmacie Gr. T. Popa Iaşi Facultatea de Medicină Generală Catedra de Obstetrică Ginecologie

More information

METODE DE EVALUARE A IMPACTULUI ASUPRA MEDIULUI ŞI IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE MANAGEMENT DE MEDIU

METODE DE EVALUARE A IMPACTULUI ASUPRA MEDIULUI ŞI IMPLEMENTAREA SISTEMULUI DE MANAGEMENT DE MEDIU UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREŞTI FACULTATEA ENERGETICA Catedra de Producerea şi Utilizarea Energiei Master: DEZVOLTAREA DURABILĂ A SISTEMELOR DE ENERGIE Titular curs: Prof. dr. ing Tiberiu APOSTOL Fond

More information

La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: "9",

La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - <numarul dvs de carnet> (ex: 9, La fereastra de autentificare trebuie executati urmatorii pasi: 1. Introduceti urmatoarele date: Utilizator: - (ex: "9", "125", 1573" - se va scrie fara ghilimele) Parola: -

More information

Planul lucrării FACULTATEA DE EDUCAȚIE FIZICĂ ȘI SPORT.. Website:

Planul lucrării FACULTATEA DE EDUCAȚIE FIZICĂ ȘI SPORT.. Website: FACULTATEA DE EDUCAȚIE FIZICĂ ȘI SPORT Indicaţii privind elaborarea lucrării de disertaţie la masterele din departamentele de Educaţie fizică şi sport şi Kinetoterapie şi motricitate specială Redactarea

More information

INPUT MODELLING USING STATISTICAL DISTRIBUTIONS AND ARENA SOFTWARE

INPUT MODELLING USING STATISTICAL DISTRIBUTIONS AND ARENA SOFTWARE Annals of the Academy of Romanian Scientists Online Edition Series on Engineering Sciences ISSN 2066 8570 Volume 7, Number 1/2015 63 INPUT MODELLING USING STATISTICAL DISTRIBUTIONS AND ARENA SOFTWARE Elena

More information

PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ

PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ PROTOCOLUL DE CERCETARE: STUDIUL DE CAZ-MARTOR SORANA D. BOLBOACĂ OUTILINE Studiul caz-martor Studiul caz-martor de tip cuib (nested case-control study) Studiul caz-martor de tip incidenţă-densitate STUDIUL

More information

PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE. 2. Domeniu de aplicare Procedura se aplică în cadrul Universităţii Tehnice Cluj-Napoca

PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE. 2. Domeniu de aplicare Procedura se aplică în cadrul Universităţii Tehnice Cluj-Napoca PROCEDURA PRIVIND DECONTURILE 1. Scpul: Descrie structura si mdul de elabrare si prezentare a prcedurii privind dcumentele care trebuie intcmite si cursul acestra, atunci cind persana efectueaza un decnt.

More information

Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows

Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4.5.4 şi verificare importare certificat în Store-ul de Windows Data: 28.11.14 Versiune: V1.1 Nume fişiser: Ghid identificare versiune AWP, instalare AWP 4-5-4

More information

REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC

REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC REVISTA NAŢIONALĂ DE INFORMATICĂ APLICATĂ INFO-PRACTIC Anul II Nr. 7 aprilie 2013 ISSN 2285 6560 Referent ştiinţific Lector univ. dr. Claudiu Ionuţ Popîrlan Facultatea de Ştiinţe Exacte Universitatea din

More information

STUDY EVOLUTION OF BIT B ERRORS AND ERRORS OF PACKAGES IN I

STUDY EVOLUTION OF BIT B ERRORS AND ERRORS OF PACKAGES IN I STUDY EVOLUTION OF BIT B ERRORS AND ERRORS OF PACKAGES IN I OFDM TRANSMISSION USING PILOT SYMBOL Ion POPA Societatea Română de Televiziune Studioul Teritorial Iaşi REZUMAT. În această lucrarea este realizat

More information

Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale.

Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale. Solutii avansate pentru testarea si diagnoza masinilor industriale 15 ani de activitate in domeniul procesarii numerice a semnalelor Solutii de inalta acuratete pentru analiza sunetelor, vibratiilor si

More information

I NTRODUCERE M ETODOLOGIE O BIECTIVE CARACTERISTICI PRINCIPALE ALE PREVALENŢEI ŞI SEVERITĂŢII EPISODULUI DEPRESIV MAJOR ÎN N ROMÂNIA CERCETARE

I NTRODUCERE M ETODOLOGIE O BIECTIVE CARACTERISTICI PRINCIPALE ALE PREVALENŢEI ŞI SEVERITĂŢII EPISODULUI DEPRESIV MAJOR ÎN N ROMÂNIA CERCETARE CERCETARE Management în sănătate XIV/2/2010; pp 28-37 I NTRODUCERE În ultimele decade a crescut interesul pentru măsurarea consecinţelor tulburărilor mintale asupra activităţilor zilnice şi asupra rolurilor

More information

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ PATOLOGIA GINECOLOGICĂ LA FEMEIA CU VÂRSTA PESTE 60 DE ANI

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ PATOLOGIA GINECOLOGICĂ LA FEMEIA CU VÂRSTA PESTE 60 DE ANI UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR.T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ PATOLOGIA GINECOLOGICĂ LA FEMEIA CU VÂRSTA PESTE 60 DE ANI REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Conducător ştiinţific: Profesor dr. Gheorghiţă

More information

Eficiența energetică în industria românească

Eficiența energetică în industria românească Eficiența energetică în industria românească Creșterea EFICIENȚEI ENERGETICE în procesul de ardere prin utilizarea de aparate de analiză a gazelor de ardere București, 22.09.2015 Karsten Lempa Key Account

More information

Transmiterea datelor prin reteaua electrica

Transmiterea datelor prin reteaua electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan cel Mare din Suceava Facultatea de Inginerie Electrica PLC - Power Line Communications dr. ing. Eugen COCA Universitatea Stefan

More information

- Rolul chirurgiei in profilaxia cancerului. - Rolul chirurgiei in diagnosticul cancerului. - Rolul chirugiei in tratamentul cancerului

- Rolul chirurgiei in profilaxia cancerului. - Rolul chirurgiei in diagnosticul cancerului. - Rolul chirugiei in tratamentul cancerului 15. ROLUL CHIRURGIEI ÎN ONCOLOGIE - Rolul chirurgiei in profilaxia cancerului - Rolul chirurgiei in diagnosticul cancerului - Rolul chirugiei in tratamentul cancerului - Principiile tratamentului chirurgical.

More information

Evaluarea competitivităţii regionale -abordări teoretice şi practice

Evaluarea competitivităţii regionale -abordări teoretice şi practice Evaluarea competitivităţii regionale -abordări teoretice şi practice Autori: Muşat Ioana Dumitru-Vlădulescu Cristian- Marius Academia de Studii Economice din Bucureşti Facultatea de Economie Agroalimentară

More information

STUDIU PRIVIND INCIDENŢA UNOR TIPURI DE BOLI NEOPLAZICE

STUDIU PRIVIND INCIDENŢA UNOR TIPURI DE BOLI NEOPLAZICE STUDIU PRIVIND INCIDENŢA UNOR TIPURI DE BOLI NEOPLAZICE ANTONELLA CHEŞCĂ 1, TIM SANDLE 2, GELLERT ATTILA GYURKA 3 1,3 Universitatea Transilvania din Braşov, 2 Bio Products Laboratory Marea Britanie Cuvinte

More information

Aportul elastografiei în evaluarea leziunilor mamare. Elastography in the evaluation of breast lesions contribution

Aportul elastografiei în evaluarea leziunilor mamare. Elastography in the evaluation of breast lesions contribution Aportul elastografiei în evaluarea leziunilor mamare Elastography in the evaluation of breast lesions contribution Şef lucr. dr. Gabriela Sechel, Şef lucr. Andreea Fleancu Facultatea de Medicina, Universitatea

More information

Candlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe

Candlesticks. 14 Martie Lector : Alexandru Preda, CFTe Candlesticks 14 Martie 2013 Lector : Alexandru Preda, CFTe Istorie Munehisa Homma - (1724-1803) Ojima Rice Market in Osaka 1710 devine si piata futures Parintele candlesticks Samurai In 1755 a scris The

More information

AMPRENTA CITOLOGICĂ ȘI IMUNOCITOLOGIA ÎN DIAGNOSTICUL ȘI STADIALIZAREA TUMORILOR PULMONARE

AMPRENTA CITOLOGICĂ ȘI IMUNOCITOLOGIA ÎN DIAGNOSTICUL ȘI STADIALIZAREA TUMORILOR PULMONARE ȘCOALA DOCTORALĂ AMPRENTA CITOLOGICĂ ȘI IMUNOCITOLOGIA ÎN DIAGNOSTICUL ȘI STADIALIZAREA TUMORILOR PULMONARE REZUMAT TEZĂ DOCTORALĂ CONDUCĂTOR DE DOCTORAT: PROF. UNIV. DR. DANIELA ADRIANA ION DOCTORAND:

More information

SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION

SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION U.P.B. Sci. Bull., Series C, Vol. 7, No., 8 ISSN 454-34x SINGULAR PERTURBATION DETECTION USING WAVELET FUNCTION REPRESENTATION Dan OLARU, Mihai Octavian POPESCU Calitatea distribuţiei energiei electrice

More information

Factori de prognostic histopatologici în

Factori de prognostic histopatologici în Chirurgie Factori de prognostic histopatologici în cancerul colorectal Ioan Cătălin Vlad 1,2, Patriciu Achimaş-Cadariu 1,2, Alexandru Irimie 1,2, Mircea Cazacu 1,3 1 Universitatea de Medicină şi Farmacie

More information

C1.1. Lucrari indexate ISI Web of Knowledge

C1.1. Lucrari indexate ISI Web of Knowledge C.. Lucrari indexate ISI Web of Knowledge Lista lucrarilor publicate in reviste cu factor de impact calculat si scorul relativ de influenta cumulat lucrarii Tipul lucrarii (e.g. articol) revistei revistei

More information

Endometrioza non-obstructivă și infertilitatea. Studiul implicării unor markeri biologici

Endometrioza non-obstructivă și infertilitatea. Studiul implicării unor markeri biologici UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE ''CAROL DAVILA'' BUCUREȘTI Rezumatul tezei de doctorat Endometrioza non-obstructivă și infertilitatea. Studiul implicării unor markeri biologici Doctorand: GICĂ Nicolae

More information

FINANCIAL PERFORMANCE ANALYSIS BASED ON THE PROFIT AND LOSS STATEMENT

FINANCIAL PERFORMANCE ANALYSIS BASED ON THE PROFIT AND LOSS STATEMENT Ludmila PROFIR Alexandru Ioan Cuza University of Iași, Iași, Romania FINANCIAL PERFORMANCE ANALYSIS BASED ON THE PROFIT AND LOSS STATEMENT K eywords Financial information Financial statement analysis Net

More information

Compania. Misiune. Viziune. Scurt istoric. Autorizatii şi certificari

Compania. Misiune. Viziune. Scurt istoric. Autorizatii şi certificari Compania Misiune. Viziune. Misiunea noastră este de a contribui la îmbunătăţirea serviciilor medicale din România prin furnizarea de produse şi servicii de cea mai înaltă calitate, precum şi prin asigurarea

More information

Cancerul Cervical PCN-142

Cancerul Cervical PCN-142 MINISTERUL SĂNĂTĂŢII AL REPUBLICII MOLDOVA 5 Cancerul Cervical Protocol clinic national 5 PCN-142 Chişinău, 2015 1 Aprobat la şedinţa Consiliului de Experţi al Ministerului Sănătăţii al Republicii Moldova

More information

Catedra Anatomia Omului

Catedra Anatomia Omului Prolapsul uterin mai este numit hernie a diafragmului pelvian sau insufic - pro Concluzii 1. 2. 3. Bibliografie 1. - 2. - 3. - 4. - 5. -. 6. - 7. http://dnevnik.bigmir.net/view_article/dnevnik/597958/

More information

PARTENERI STROMALI IMPLICAłI ÎN ANGIOGENEZA DIN CARCINOAMELE SCUAMOASE ORALE: STUDIU HISTOPATOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC

PARTENERI STROMALI IMPLICAłI ÎN ANGIOGENEZA DIN CARCINOAMELE SCUAMOASE ORALE: STUDIU HISTOPATOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT PARTENERI STROMALI IMPLICAłI ÎN ANGIOGENEZA DIN CARCINOAMELE SCUAMOASE ORALE: STUDIU HISTOPATOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC Doctorand:

More information

NOUTĂŢI CLINICO TERAPEUTICE ÎN MELANOMUL CUTANAT

NOUTĂŢI CLINICO TERAPEUTICE ÎN MELANOMUL CUTANAT UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE ORADEA ŞCOALA DOCTORALĂ NOUTĂŢI CLINICO TERAPEUTICE ÎN MELANOMUL CUTANAT REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Doctorand: Dr. LAURA (ENDRES) PUIE Conducător ştiinţific: Prof.

More information

Raportul dintre cifra de afaceri si personalul din IMM Model de analiză

Raportul dintre cifra de afaceri si personalul din IMM Model de analiză Raportul dintre cifra de afaceri si personalul din IMM Model de analiză Lect.univ.dr. Florin Paul Costel LILEA Universitatea Artifex Bucureti florin.lilea@gmail.com Asist.univ.drd. Raluca Mariana DRAGOESCU

More information

Rolul RMN în diagnosticul extinderii neoplasmului endometrial

Rolul RMN în diagnosticul extinderii neoplasmului endometrial 1 PRACTICA MEDICALÅ REFERATE GENERALE Rolul RMN în diagnosticul extinderii neoplasmului endometrial The role of MRI in the diagnosis of endometrial neoplasm extension Asist. Univ. Dr. STELIAN CONCI 1,

More information

VALOAREA REPETĂRII BIOPSIEI PROSTATICE ECHOGHIDATE TRANSRECTAL LA

VALOAREA REPETĂRII BIOPSIEI PROSTATICE ECHOGHIDATE TRANSRECTAL LA VALOAREA REPETĂRII BIOPSIEI PROSTATICE ECHOGHIDATE TRANSRECTAL LA BOLNAVII CU HIGH GRADE PIN P Geavlete, T Jora, D Georgescu Clinica de Urologie, Spitalul Clinic de Urgenţă Sfântul Ioan Bucureşti Corespondenţă:

More information

Lista de lucrări. Candidat: PRISACARIU VASILE. a. Lista a celor mai relevante 10 lucrări

Lista de lucrări. Candidat: PRISACARIU VASILE. a. Lista a celor mai relevante 10 lucrări a. Lista a celor mai relevante 10 lucrări Lista de lucrări 1 Cîrciu I., Luculescu D., Prisacariu V., Mihai E., Rotaru C., Theoretical Analysis and Experimental Researches regarding the Asymmetrical Fluid

More information

CHAMPIONS LEAGUE 2017 SPONSOR:

CHAMPIONS LEAGUE 2017 SPONSOR: NOUA STRUCTURĂ a Ch League Pe viitor numai fosta divizie A va purta numele Champions League. Fosta divizie B va purta numele Challenger League iar fosta divizie C se va numi Promotional League. CHAMPIONS

More information

122 Revista Română de Materiale / Romanian Journal of Materials 2010, 40 (2),

122 Revista Română de Materiale / Romanian Journal of Materials 2010, 40 (2), 122 Revista Română de Materiale / Romanian Journal of Materials 2010, 40 (2), 122-131 CERCETĂRI EXPERIMENTALE PENTRU EVALUAREA REZISTENŢEI LA ÎNGHEŢ- DEZGHEŢ A BETONULUI EXPERIMENTAL RESEARCH FOR THE EVALUATION

More information

Memorial Sloan Kettering Hospital, New York, New York, USA 2003: Competență în Senologie Imagistică

Memorial Sloan Kettering Hospital, New York, New York, USA 2003: Competență în Senologie Imagistică CURRICULUM VITAE I. DATE PERSONALE Nume: TEODORESCU Prenume: ELENA CLAUDIA Data naşterii: 11 ianuarie 1966 Locul naşterii: Râmnicu Vâlcea, judeţul Vâlcea Stare civilă: căsătorită (nume înainte de căsătorie:

More information

TEZĂ DE DOCTORAT CORELAȚII PATOLOGICE, SINDROMUL INFLAMATOR SISTEMIC ȘI STATUSUL CLINIC ÎN BRONȘIECTAZII

TEZĂ DE DOCTORAT CORELAȚII PATOLOGICE, SINDROMUL INFLAMATOR SISTEMIC ȘI STATUSUL CLINIC ÎN BRONȘIECTAZII TEZĂ DE DOCTORAT CORELAȚII PATOLOGICE, SINDROMUL INFLAMATOR SISTEMIC ȘI STATUSUL CLINIC ÎN BRONȘIECTAZII COORDONATOR ȘTIINȚIFIC: PROF. DR. TRAIAN MIHĂESCU DOCTORAND: DR. ADINA MAGDALENA ȚURCANU IAȘI 2014

More information

LISTA COMPLETĂ A LUCRĂRILOR ELABORATE

LISTA COMPLETĂ A LUCRĂRILOR ELABORATE LISTA COMPLETĂ A LUCRĂRILOR ELABORATE I. TEZA DE DOCTORAT (T) T1. A.A. Dobre, Metode de investigație în analiza unor fenomene cuplate de inginerie medicală, cordonator Prof. Dr. Ing. Alexandru Morega,

More information

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE CRAIOVA

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE CRAIOVA UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZA DE DOCTORAT REZUMAT Conducător Științific, PROF. UNIV. DR. TUDOR UDRIȘTOIU Student doctorand, DR. MOȚĂȚĂIANU (DRAGAN) MARIANA CRAIOVA,

More information

9. Memoria. Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date.

9. Memoria. Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date. 9. Memoria Procesorul are o memorie cu o arhitectură pe două niveluri pentru memoria de program și de date. Primul nivel conține memorie de program cache (L1P) și memorie de date cache (L1D). Al doilea

More information

INFLUENŢA OBEZITĂŢII ASUPRA CANCERULUI DE SÂN THE INFLUENCE OF OBESITY ON BREAST CANCER

INFLUENŢA OBEZITĂŢII ASUPRA CANCERULUI DE SÂN THE INFLUENCE OF OBESITY ON BREAST CANCER INFLUENŢA OBEZITĂŢII ASUPRA CANCERULUI DE SÂN THE INFLUENCE OF OBESITY ON BREAST CANCER PANTELIMON IULIANA Doctorand în cadrul Institutului de Economie Nationala Academia Română Email: pantelimoniuliana@gmail.com

More information

Capete terminale şi adaptoare pentru cabluri de medie tensiune. Fabricaţie Südkabel Germania

Capete terminale şi adaptoare pentru cabluri de medie tensiune. Fabricaţie Südkabel Germania CAPETE TERMINALE ŞI ADAPTOARE PENTRU CABLURI DE MEDIE TENSIUNE Capete terminale şi adaptoare pentru cabluri de medie tensiune. Fabricaţie Südkabel Germania Terminale de interior pentru cabluri monopolare

More information

Buletinul AGIR nr. 3/2012 iunie-august. Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD. University "Ştefan cel Mare" Suceava

Buletinul AGIR nr. 3/2012 iunie-august. Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD. University Ştefan cel Mare Suceava STEP-DOWN VOLTAGE CONVERTER FOR STUDENTS STUDY STEP-DOWN VOLTAGE CONVERTER FOR STUDENTS STUDY Assis. Eng. Ciprian AFANASOV PhD University "Ştefan cel Mare" Suceava REZUMAT. În cadrul lucrării s-au s studiat

More information

ULCERUL GASTRODUODENAL PERFORAT: FACTORI PROGNOSTICI, REZULTATE

ULCERUL GASTRODUODENAL PERFORAT: FACTORI PROGNOSTICI, REZULTATE ULCERUL GASTRODUODENAL PERFORAT: FACTORI PROGNOSTICI, REZULTATE S. Luncă, N.S. Romedea, C. Moroşanu, I. Şerban, Şt. Mihalache Clinica de Urgenţe Chirurgicale, Spitalul Clinic de Urgenţe Iaşi Universitatea

More information

SUMMARY OF PHD THESIS

SUMMARY OF PHD THESIS Investeşte în oameni! FONDUL SOCIAL EUROPEAN Programul OperaŃional Sectorial Dezvoltarea Resurselor Umane 007 013 Axa prioritară: 1 EducaŃia şi formarea profesională în sprijinul creşterii economice şi

More information

Tratamentul chirurgical contemporan al melanomului malign cutanat

Tratamentul chirurgical contemporan al melanomului malign cutanat IMSP Institutul Oncologic din Republica Moldova USMF Nicolae Testemiţanu din Republica Moldova Ion MEREUŢĂ Iraida IACOVLEV Stela ŢURCAN Tratamentul chirurgical contemporan al melanomului malign cutanat

More information

Eurotax Automotive Business Intelligence. Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale

Eurotax Automotive Business Intelligence. Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale Eurotax Automotive Business Intelligence Eurotax Tendințe în stabilirea valorilor reziduale Conferinta Nationala ALB Romania Bucuresti, noiembrie 2016 Cristian Micu Agenda Despre Eurotax Produse si clienti

More information

ELECTROSTATIC DISCHARGE E-FIELD SPECTRUM ANALYSIS AND GRAPHICAL INTERPRETATION

ELECTROSTATIC DISCHARGE E-FIELD SPECTRUM ANALYSIS AND GRAPHICAL INTERPRETATION BULETINUL INSTITUTULUI POLITEHNIC DIN IAŞI Publicat de Universitatea Tehnică Gheorghe Asachi din Iaşi Tomul LII (LXI), Fasc. 4, 2011 SecŃia ELECTROTEHNICĂ. ENERGETICĂ. ELECTRONICĂ ELECTROSTATIC DISCHARGE

More information

Raport Financiar Preliminar

Raport Financiar Preliminar DIGI COMMUNICATIONS NV Preliminary Financial Report as at 31 December 2017 Raport Financiar Preliminar Pentru anul incheiat la 31 Decembrie 2017 RAPORT PRELIMINAR 2017 pag. 0 Sumar INTRODUCERE... 2 CONTUL

More information

Model dezvoltat de analiză a riscului 1

Model dezvoltat de analiză a riscului 1 Model dezvoltat de analiză a riscului 1 Drd. Georgiana Cristina NUKINA Abstract Prin Modelul dezvoltat de analiză a riscului se decide dacă măsurile de control sunt adecvate pentru implementare.totodată,analiza

More information

Prelucrarea numerică a semnalelor

Prelucrarea numerică a semnalelor Prelucrarea numerică a semnalelor Assoc.Prof. Lăcrimioara GRAMA, Ph.D. http://sp.utcluj.ro/teaching_iiiea.html 27 februarie 2017 Lăcrimioara GRAMA (sp.utcluj.ro) Prelucrarea numerică a semnalelor 27 februarie

More information

Ad Astra Asociaţie a cercetătorilor români din întreaga lume

Ad Astra Asociaţie a cercetătorilor români din întreaga lume Ad Astra Asociaţie a cercetătorilor români din întreaga lume www.ad-astra.ro office@ad-astra.ro Topul universităţilor din România, 2007 Realizat de asociaţia Ad Astra a cercetătorilor români Asociaţia

More information

EN teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC

EN teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC ArcelorMittal Tubular Products Iasi SA EN 10217-1 teava vopsita cu capete canelate tip VICTAULIC Page 1 ( 4 ) 1. Scop Documentul specifica cerintele tehnice de livrare pentru tevi EN 10217-1 cu capete

More information

Intensitatea tehnologică a exporturilor în anul 2012

Intensitatea tehnologică a exporturilor în anul 2012 Intensitatea tehnologică a exporturilor în anul 2012 Analiza i evoluţiei în timp a comerţului exterior conform intensităţii tehnologice prezintă o importanţă deosebită deoarece reflectă evoluţia calitativă

More information

SIMULAREA EVALUĂRII NAȚIONALE LA CLASA A VIII-A 2016

SIMULAREA EVALUĂRII NAȚIONALE LA CLASA A VIII-A 2016 SIMULAREA EVALUĂRII NAȚIONALE LA CLASA A VIII-A 2016 SINTEZA ANALIZA REZULTATELOR ELEVILOR 1 Autori: Magda Balica, Ciprian Fartușnic (coordonarea studiului, Introducere, Rezumat, Concluzii, Recomandări,

More information

Tema seminarului: Analiza evolutiei si structurii patrimoniului

Tema seminarului: Analiza evolutiei si structurii patrimoniului Tema seminarului: Analiza evolutiei si structurii patrimoniului Analiza situaţiei patrimoniale începe, de regulă, cu analiza evoluţiei activelor în timp. Aprecierea activelor însă se efectuează în raport

More information

LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE

LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE LIDER ÎN AMBALAJE EXPERT ÎN SISTEMUL BRAILLE BOBST EXPERTFOLD 80 ACCUBRAILLE GT Utilajul ACCUBRAILLE GT Bobst Expertfold 80 Aplicarea codului Braille pe cutii a devenit mai rapidă, ușoară și mai eficientă

More information

[HABILITATION THESIS] October, 2015 HABILITATION THESIS

[HABILITATION THESIS] October, 2015 HABILITATION THESIS HABILITATION THESIS ADVANCED APPROACHES ON FOOD SAFETY AND FUNCTIONALITY ABORDĂRI AVANSATE ASUPRA SIGURANȚEI ȘI FUNCȚIONALITĂȚII ALIMENTELOR Associate Professor Nicoleta STĂNCIUC Dunărea de Jos University

More information

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT FACTORI REGLATORI AI METABOLISMULUI FOSFOCALCIC ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE ȘI DE BOALĂ

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT FACTORI REGLATORI AI METABOLISMULUI FOSFOCALCIC ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE ȘI DE BOALĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT FACTORI REGLATORI AI METABOLISMULUI FOSFOCALCIC ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE ȘI DE BOALĂ CONDUCĂTOR ȘTIINȚIFIC Prof. Univ. Dr. Dumitru D. BRĂNIȘTEANU DOCTORAND Alina-Andreea GAȚU

More information

TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT ALGORITM DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN NEOPLASMUL ESOFAGIAN

TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT ALGORITM DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN NEOPLASMUL ESOFAGIAN UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE DIN CRAIOVA ŞCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT ALGORITM DE DIAGNOSTIC ȘI TRATAMENT ÎN NEOPLASMUL ESOFAGIAN CONDUCĂTOR DE DOCTORAT: PROF. UNIV. DR. RĂDUCU NEMEȘ

More information

Aplicații ale imunohistochimiei și tehnicilor de biologie moleculară în diagnosticul și tratamentul limfoamelor non-hodgkin

Aplicații ale imunohistochimiei și tehnicilor de biologie moleculară în diagnosticul și tratamentul limfoamelor non-hodgkin REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT Aplicații ale imunohistochimiei și tehnicilor de biologie moleculară în diagnosticul și tratamentul limfoamelor non-hodgkin Doctorand Bogdan Fetica Conducător de doctorat Prof.dr.

More information

POLITICA PRIVIND TRANZIȚIA LA SR EN ISO/CEI 17065:2013. RENAR Cod: P-07.6

POLITICA PRIVIND TRANZIȚIA LA SR EN ISO/CEI 17065:2013. RENAR Cod: P-07.6 ASOCIAŢIA DE ACREDITARE DIN ROMÂNIA ORGANISMUL NAŢIONAL DE ACREDITARE POLITICA PRIVIND TRANZIȚIA LA RENAR Data aprobării: Data intrării în vigoare: 01.06.2013 APROBAT: Consiliu Director Exemplar nr. Pag.

More information

MODIFICĂRI TERMOGRAFICE ŞI ELECTROFIZIOLOGICE ÎN POLINEUROPATIA DIABETICĂ

MODIFICĂRI TERMOGRAFICE ŞI ELECTROFIZIOLOGICE ÎN POLINEUROPATIA DIABETICĂ UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE GR. T. POPA IAŞI FACULTATEA DE MEDICINĂ REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT MODIFICĂRI TERMOGRAFICE ŞI ELECTROFIZIOLOGICE ÎN POLINEUROPATIA DIABETICĂ CONDUCĂTOR ŞTIINŢIFIC

More information

REEVALUAREA METODELOR BIOFIZICE DE SUPRAVEGHERE FETALĂ ÎN SARCINA CU RISC CRESCUT PRIN HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ

REEVALUAREA METODELOR BIOFIZICE DE SUPRAVEGHERE FETALĂ ÎN SARCINA CU RISC CRESCUT PRIN HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ REEVALUAREA METODELOR BIOFIZICE DE SUPRAVEGHERE FETALĂ ÎN SARCINA CU RISC CRESCUT PRIN HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ REASSESSMENT OF BIOPHYSICAL METHODS IN FETAL MONITORING HIGH- RISK PREGNANCY BY HYPERTENSION

More information

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE Gr.T.Popa IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE PSIHIATRIE TEZĂ DE DOCTORAT

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE Gr.T.Popa IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE PSIHIATRIE TEZĂ DE DOCTORAT UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE Gr.T.Popa IAȘI FACULTATEA DE MEDICINĂ DISCIPLINA DE PSIHIATRIE TEZĂ DE DOCTORAT IMPLICAȚIILE COMORBIDITĂȚILOR SOMATICE ÎN EVOLUȚIA ȘI MANAGEMENTUL CLINICO-TERAPEUTIC

More information

Rapoarte de cercetare ARACIP Vol. II / 2015 Concluzii rezultate din analiza datelor colectate Anul școlar

Rapoarte de cercetare ARACIP Vol. II / 2015 Concluzii rezultate din analiza datelor colectate Anul școlar Rapoarte de cercetare ARACIP Vol. II / 2015 Concluzii rezultate din analiza datelor colectate Anul școlar 2013-2014 P r e l u c r a r e ș i a n a l i z a d a t e l o r : F l o r i n B ă d i ț ă I n t r

More information

TEZĂ DE DOCTORAT STUDIU CLINIC, HISTOLOGIC ȘI IMUNOHISTOCHIMIC AL CANCERULUI COLORECTAL

TEZĂ DE DOCTORAT STUDIU CLINIC, HISTOLOGIC ȘI IMUNOHISTOCHIMIC AL CANCERULUI COLORECTAL UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA ȘCOALA DOCTORALĂ TEZĂ DE DOCTORAT REZUMAT STUDIU CLINIC, HISTOLOGIC ȘI IMUNOHISTOCHIMIC AL CANCERULUI COLORECTAL Conducător de doctorat, Prof. Univ. Dr. LAURENȚIU

More information